STAT在皮肤病发病中作用的研究进展

周琼艳，林 薇，许素玲*，赵可喻,3

(宁波大学医学院附属医院 1.皮肤科；2.药剂科，浙江 宁波 315020；3.宁波大学 医学院，浙江 宁波 315211)

信号传导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)家族是有转录活性功能的一组蛋白，从细胞膜传递信号进入细胞核，从而激活基因转录。STAT在各类皮肤病的发生发展中起着重要作用，通过调控下游因子表达发挥其生物学活性，激活表皮细胞信号通路，参与表皮细胞增殖、分化、凋亡等[1]，皮肤血管异常增生，形成或加重皮疹和组织器官损伤。本文就STAT及其信号通路在皮肤病发病中所起的作用和研究进展做一综述。

1 STAT概述

目前在人类基因组中发现了7个STAT基因：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。STAT蛋白在结构上，包括5个结构域：N端STATs家族同源结构域、卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、SH2结构域和C末端有转录活化的功能域。Janus激酶(Janus kinases，JAKs)属于蛋白酪氨 酸激酶，STATs作为JAKs的直接底物，能将信号传递到核内，调节特定基因的表达，二者构成JAK/STAT信号传导通路，该通路的激活是细胞因子、生长因子、激素等发挥其生物效应的重要途径，参与人体内生理和病理反应，在抵御感染、维持免疫耐受、加强屏障功能、抗肿瘤等方面都具有重要作用，与多种疾病的发病及防治密切相关。除STAT4外的STAT均已在线粒体内检测到，STATs在细胞核内存在活性，不同STATs有共同DNA结合活性基序，但最佳结合点有差异。每个STAT与多个细胞因子相互作用，如STAT1的典型激活剂是Ι型干扰素(interferon-Ι，IFN-Ι)，但同时IFN-Ι也可以激活STAT3和STAT4，发挥促炎作用的IL-6(interleukin，IL)和抗炎作用的IL-10可激活STAT3，IL-27也可激活STAT1和STAT5，而在某些情况下，同一种细胞因子对各种STAT的作用并不一致，如γ干扰素(IFN-γ)可激活STAT1但对于STAT3则是抑制作用。在自然杀伤细胞中，STAT1和STAT4水平对IFN-Ι的反应起着决定性作用。部分STAT功能发挥作用时为“非磷酸化”，通过核易位和/或基因转录活性，翻译后的修饰影响STAT功能。

2 STAT与特应性皮炎

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是反复发作的慢性炎性反应皮肤病，目前AD发病机制仍不明确，与遗传、免疫系统及屏障功能受损有关，其发病是多因素共同参与引起的一系列病理生理学改变[2]。AD的免疫功能紊乱及调节失衡是发病的中心环节，无论是基因异常还是变应原及感染均通过作用于机体免疫细胞引起免疫反应异常导致AD发生、发展。其免疫失衡反应包括Th1(t helper cells，Th)、Th2、Th17和Th22反应失调，AD急性期以Th2细胞占主导地位，同时有Th17、Th22在表皮浸润，在AD慢性期，皮损中可见Th1、Th17和Th22混合炎性浸润，相较急性期，Th17和Th22相对减少。IL-4和IL-13激活肥大细胞和嗜碱粒细胞通过调节B细胞的Th2分化和产生IgE导致AD发生，而IL-5参与AD中嗜酸粒细胞的发育、存活和增殖[3]。STAT1激活T-bet转录因子，而T-bet是Th1细胞分化的主要调节因子[4]。STAT3突变小鼠IgE水平升高与B细胞功能障碍同STAT3激活有关，同时抑制IgE表达可降低STAT3磷酸化，STAT3在特应性皮炎患者中过度表达和激活，在小鼠表皮角质形成细胞诱发非特异性皮肤炎中发挥重要作用[5]。磷酸化STAT3、STAT5和STAT6对肥大细胞功能调节至关重要，肥大细胞通过产生促炎细胞因子和趋化因子参与AD发病。IL-4促进角质形成细胞中JAK1和JAK2磷酸化，诱导STAT3和STAT6核转移，下调角质形成细胞分化相关蛋白并破坏皮肤屏障。STAT6通过IL-4受体介导的信号磷酸化和激活，从而调节IL-4介导的信号激活和转录，包括Th2细胞发育分化、细胞表面标志物表达、Th2特异性免疫反应和IgE转化及高分泌，同时反向激活GATA3作为Th2细胞的主要调节因子[3,6]。口服JAK抑制剂Baricitinib对JAK1和JAK2有抑制作用，抑制IL-6、IL-23刺激的典型底物STAT3磷酸化并作用于人体，该药物首先应用于重度成人活动性类风湿性关节炎患者，目前已完成AD的二期临床实验，给AD患者带来新的治疗手段。

3 STAT与银屑病

银屑病是一种慢性炎性反应皮肤病，发病率为0.14%～5.32%[7]。寻常型银屑病是临床上最常见的银屑病类型，约占85%，其他类型包括关节病型、脓疱型和红皮病型。银屑病为T细胞介导的自身免疫性疾病，由遗传易感性和环境刺激如感染、情绪异常、压力等共同作用出现。角质形成细胞中CXCL11[chemokine (C-X-C motif)ligand 11]和CCL5[chemokine (C-C Motif)ligand 5]诱导银屑病皮损中STAT2表达增加。STAT2通过调节CXCL11和CCL5，特异性地将Th1细胞募集到炎性反应部位，在银屑病的发病机制中发挥作用[8]。T细胞、细胞因子及角质形成细胞的网络形成参与银屑病发病，银屑病的关键细胞因子如IL-6、IL-17、IL-22和IFN-γ是通过JAK-STAT信号通路介导。STAT1和STAT3可分别被IFN-γ及IL-6信号激活[9]。STAT3是IL-23/Th17信号通路中的关键因素，介导IL-6在幼稚T淋巴细胞分化中发挥作用，使其转化为Th17细胞，同时STAT3直接激活IL-17基因启动子，作用于IL-23受体等多种因子，效应于Th17细胞，调节Th17细胞分化及IL-17产生，共同作用刺激角质形成细胞增殖，抑制其分化，进一步激活STAT1和STAT3，导致炎性趋化因子吸引T细胞、中性粒细胞和IL-1家族，激活IL-36，在银屑病发病中起主要作用。而IL-36又进一步刺激了IL-6、IL-23和IL-8的产生，促进Th17细胞分泌IL-17，导致角质形成细胞增殖和分化异常，出现角化不全，使银屑病皮疹形成及持续存在。STAT3激活调节血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，使真皮乳头血管异常增生，形成银屑病皮损。IL-21通过诱导增殖作用于角质形成细胞，其水平与银屑病严重程度相关，通过STAT3出现表皮增生信号。STAT6在Th0转化为Th1及Th2细胞中发挥重要作用，IL-3、IL-4诱导STAT6蛋白介导表达，在淋巴细胞及Th2细胞表达上发挥作用，调节免疫应答及细胞代谢，激活信号传导通路，从而参与银屑病的发病过程。

4 STAT与皮肤肿瘤

皮肤肿瘤中的恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌及乳房外Paget病等是与STAT蛋白相关的皮肤肿瘤。IFN-γ刺激STAT1后由NK(natural killer)和T淋巴细胞释放多种细胞因子，其中IL-2信号磷酸化参与细胞增殖，形成肿瘤[10]。STAT1沉默后出现整体机制抑制和免疫逃避，导致肿瘤逃避免疫监视，增加其转移潜能。在原发性肿瘤和继发性转移中，随着细胞获得转移能力，STAT1表达显著减少[11]。STAT3缺陷的小鼠很少患皮肤肿瘤，提示STAT3能够导致皮肤肿瘤的发生。STAT3在细胞增殖中起着至关重要的作用，生理条件下STAT3存在短暂激活，但在黑色素瘤等恶性肿瘤中STAT3表现为持续激活肿瘤微环境，上调其上游信号通路，促进癌发生和发展。细胞因子和生长因子与其相关受体和细胞质激酶激活STAT3，磷酸化的STAT3既能形成二聚体，也能使二聚体均聚与STAT1结合，然后进入细胞核发挥功能，增加其转录活性。线粒体STAT3维持糖酵解和氧化改变癌细胞特有的磷酸化活性。STAT3活化后对细胞凋亡进行抑制、影响细胞增殖周期、诱导细胞增殖、促进血管生成、肿瘤组织及细胞中表达增多。恶性黑色素瘤高侵袭性和转移性与肿瘤丰富血管新生有关，STAT3在恶性黑色素瘤中高表达，损坏基底层，破坏其完整性，对恶性黑色素瘤发生、发展、侵袭和转移起重要作用，同时通过血管生成因子、表皮细胞生长因子等多种途径参与血管生成，诱导血管形成，使肿瘤迅速生长，进一步浸润周围组织及其他器官[12]。细胞内信号传导允许细胞外刺激在细胞表面以多种细胞内靶点调节细胞的生物学功能[13]。对癌来说，STAT3是有意义的治疗靶点，抑制STAT3功能集中在阻断激活激酶或隔离其DNA结合能力，可特异性抑制STAT3致癌功能。STAT5通过酪氨酸信号传导与活化因子磷酸化和活化后对IL-2发挥作用，刺激黑色素瘤发生，并与其临床分期有相关性[14]。

5 STAT与病毒性皮肤病

人乳头状瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染有多种临床表现，与皮肤科相关的有寻常疣、尖锐湿疣等，HPV在人体宿主上除可出现疣状增生外，还具有致癌性，与宫颈癌、阴茎癌等密切相关。HPV感染上皮细胞后干扰素IFN合成降低，IFN下降减少STAT激活，出现STAT1低表达。使用STAT1表达载体转染HPV感染后上皮细胞，其基因组数量下降，HPV感染细胞增殖受抑制。磷酸化的STAT1、STAT2形成二聚体并和干扰素调节因子9形成复合物，进入细胞核后与其中抗病毒基因启动子区域的干扰素应答原件相结合，诱导相关抗病毒基因的表达，抑制HPV基因扩增及表达，发挥抗病毒及免疫调节功能。但HPV感染对于STAT3及STAT5则起到激活及促进其表达的作用，在HPV阳性组织中STAT3高表达，降低miRNA-125 水平可调节STAT3合成，HPV编码蛋白介导的STAT3诱导应答基因的转录码，酪氨酸磷酸化的STAT3分子形成激活二聚体并转移到增殖、凋亡、免疫调节和分化等基因表达程序[15]。小干扰RNA抑制STAT3活性，HPV基因表达下降，细胞周期进展受阻，含有角质形成细胞表达磷酸化位点STAT3突变显示基底层细胞增殖显著减少，这与细胞周期蛋白的表达减少和分化增强有关。HPV感染后促进STAT5 磷酸化发挥作用，STAT5通过激活毛细血管扩张性共济失调突变基因损伤反应促进HPV病毒复制，逃避免疫监测，建立持续性感染，同时STAT5表达抑制后，HPV基因组扩增被阻断，表达被抑制。

6 STAT与疱病

大疱性类天疱疮和疱疹样皮炎是免疫性疱病中 的常见类型，主要皮疹表现为水疱，患者皮疹中发现STAT1、STAT3和STAT5高表达[16]，STAT2、STAT4和STAT6抗体在颗粒层的免疫表达强于角质层细胞。STAT1通过IL-6、干扰素α和β及IL-5信号传导参与两种疱病发病，通过JAK/STAT通路传递信号，调节相关基因转录。STAT2在大疱性类天疱疮和疱疹样皮炎皮损中的表达明显高于正常皮肤，细胞因子激活STAT2，参与疱病发病。STAT3在大疱性类天疱疮及疱疹样皮炎皮损中的表达提示该蛋白参与疱病发病，介导IL-6、TNF-α启动异常，参与IL-8、IL-17转录，并与大疱性类天疱疮病的严重度相关。STAT3在疱疹样皮炎皮损中的表达明显高于大疱性类天疱疮皮损，这与IL-8在疱疹样皮炎表皮下水疱形成中的重要作用有关。STAT4和STAT6被细胞因子激活，参与Th1/Th2免疫应答机制来实现STAT在疱病中的作用，IL及Th细胞在募集中性粒细胞和嗜酸粒细胞中发挥作用，与疱病患者抗原相互作用导致水疱发生，其中嗜酸粒细胞趋化因子吸引嗜酸粒细胞并黏附到基膜上，释放溶酶体酶和细胞毒素剂，导致基底细胞膜半桥粒及锚丝等断裂及消失，真表皮分离，形成水疱和瘙痒。

7 STAT与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一组病因不明确，与免疫紊乱相关，累及多系统的自身免疫性结缔组织疾病，多见于育龄期妇女，常伴有多脏器受损[17]。STAT1在T和B细胞中过度表达，是IFN发挥作用的传导因子，IFN在SLE发病中发挥作用，与SLE疾病活动度显著相关。在SLE患者中发现其外周血中STAT3高表达，抑制STAT3信号通路可降低T细胞迁移，缓解SLE严重性。狼疮性肾炎是SLE致死的重要因素之一[18]，Th细胞通过分泌各种细胞因子和激活树突状细胞和B细胞，促进自身抗体形成和组织炎性反应。Th17细胞通过募集中性粒细胞和单核细胞，刺激多种细胞生成，增强B细胞功能，参与SLE发病，选择性抑制Th17细胞分化，减缓狼疮性肾炎病程，而对于Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17A来说，血清IL-17A水平升高，与SLE患者的疾病活动有相关性。IL-6/STAT3通路在Th17细胞分化的细胞内信号传导中起着核心作用，诱导IL-17表达和Th17细胞分化。STAT3在SLE患者T细胞中过度表达和激活[19]，促进促炎效应细胞因子的表达，包括IL-17A，参与IL-10诱导[20]，抑制STAT3信号传导可作为未来治疗SLE尤其是狼疮性肾炎的靶点[21]。同时IL-2/STAT5途径负反馈调控Th17细胞的分化。有多种细胞来源的IL-10在系统性红斑狼疮中影响自身抗体的产生及组织损伤，启动STAT3、STAT5募集，STAT3和STAT5反式激活IL-10启动子，降低促炎细胞因子的表达，从而抑制效应因子表达。

8 问题与展望

随着对STAT家族的深入研究，发现STAT家族在皮肤病免疫调控和免疫反应中起到关键作用，是细胞中多种信号传导的枢纽，共同构建复杂的细胞信号网，参与皮肤病发生发展。进一步探究STAT与皮肤病之间的关系，对于临床治疗皮肤疾病提供新的思路与方向。目前对STAT的上游通路JAK已研究比较深入并有药物进入临床，但是对于更为核心、受到多种因素调控、作用于更复杂信号因子发挥作用的STAT调控部分，还需进一步研究。深入研究STAT家族如采取基因干扰小鼠等，有助于发现皮肤病潜在治疗靶点，为基因治疗、克服原有药物耐药及不良反应问题和新药物开发开辟新途径，为皮肤病提供更多精准治疗、更安全有效用药[22]。