肾结石患者低柠檬酸尿症代谢相关危险因素分析

乔 逸，肖 河*，樊晓红，石冰冰，纪志刚

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1.泌尿外科；2.肾内科，北京 100730)

肾结石(kidney stone)是泌尿系统常见疾病，给社会和个人带来了沉重的负担。目前，结石的外科治疗在微创化技术方面取得极大的进步，但其发病率和复发率并未因此而降低。近年来，学术界越来越重视从病因角度对结石形成进行预防，以期有效降低结石的发病率和复发率。低柠檬酸尿症(hypocitrateuria)是肾结石的重要危险因素，在结石治疗和预防中，纠正低柠檬酸尿症是有效方法。与此同时，相关研究认为代谢因素，如高血压、糖尿病等，也与肾结石形成密切相关。因此，是否代谢因素也与低柠檬酸尿症相关，值得进一步研究。北京协和医院泌尿外科自2016年开始进行泌尿系结石代谢评估工作并建立临床资料数据库，本研究拟回顾性分析该数据库中自2016年5月至2021年1月共92例肾结石患者临床资料，以探索低柠檬酸尿症的代谢相关危险因素。

1 材料与方法

1.1 材料

研究对象为北京协和医院泌尿外科结石代谢评估临床数据库病例。研究对象的纳入标准如下：1)北京协和医院泌尿外科门诊及住院的肾结石患者；2)自愿进行代谢评估并入组研究，签署知情同意书；3)患者临床资料完整，无缺失、遗漏或错误。排除标准如下：1)根据自愿原则，不同意进行代谢评估及入组研究的患者；2)因各种因素导致无法配合相关病史采集和化验检查的患者；3)患者临床资料不完整，存在缺失、遗漏或错误，影响分析和判断。

1.2 方法

检索上述代谢评估数据库，2016年5月至2021年1月共92例临床资料完整的肾结石病例，符合纳入标准，均纳入本研究。其中，男性58例(63.0%)，女性34例(37.0%)。最小年龄不满1岁(0岁)，最大年龄78岁，平均年龄(43.2±15.9)岁。

本临床研究指标包括是否低柠檬酸尿症及代谢相关指标，包括体质量指数(body mass index,BMI)、高血压(hypertension)、糖尿病(diabetes mellitus)、高脂血症(hyperlipidemia)及高尿酸血症(hyperuricemia)。对上述指标定义如下。低柠檬酸尿症定义为24 h尿柠檬酸含量男性低于1.7 mmol/L，女性低于1.9 mmol/L[1]。本研究共纳入低柠檬酸尿症患者52例，非低柠檬酸尿症患者40例。超重定义为BMI≥25.0 kg/m2。高血压定义为患者收缩压高于140 mmHg和/或舒张压高于90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L，和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。满足下列条件之一可诊断为高脂血症：总胆固醇(total cholesterol,TC)≥6.2 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)≥4.1 mmol/L，三酰甘油(triglyceride,TG)≥2.3 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)<1.0 mmol/L。高尿酸血症定义为空腹状态下，血尿酸水平男性高于420 μmol/L，女性高于360 μmol/L。

先对样本进行描述性分析，主要描述年龄、BMI以及各研究指标在群体中的分布情况。其次，以低柠檬酸尿症作为因变量，以性别、年龄及其他代谢指标，包括BMI、高血压、糖尿病、高脂血症以及高尿酸血症为自变量，进行二元Logistic回归分析(Binary Logistic regression)，分析低柠檬酸尿症的代谢相关危险因素。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 患者各项指标的分布

根据上述定义，本研究中超重、高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症以及低柠檬酸尿症等各项指标的分布情况如下(表1)。

表1 低柠檬酸尿症和代谢异常情况分布Table 1 Distrabution of hypocitrateuria and metabolic disorders

2.2 肾结石患者低柠檬酸尿症的代谢相关危险因素分析

在肾结石患者中，与低柠檬酸尿症有关的影响因素是高血压(P<0.01)，其他各因素并未发现与低柠檬酸尿症明确相关。高血压是低柠檬酸尿症的危险因素，即高血压患者更易于出现低柠檬酸尿症(表 2)。

表2 肾结石患者低柠檬酸尿症的代谢相关危险因素Table 2 Metabolic risk factors of hypocitrateuria in patients with kidney stone analyzed

3 讨论

目前的研究认为，低柠檬酸尿症是肾结石形成的危险因素之一，通过口服柠檬酸制剂等方法改善低柠檬酸尿症，可以达到抑制钙盐结石和磷酸盐结石形成的目的。另外，肾结石的形成与患者全身代谢异常情况密切相关，肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等都是结石形成的危险因素。日本学者的研究发现，减肥可以提高尿液中柠檬酸盐的浓度，抑制结石的形成[2]。一项韩国全国性调查认为，高血压与结石的复发等密切相关[3]。关于糖尿病增加肾结石风险的原因，目前认为可能是胰岛素抵抗导致了尿液pH值降低，从而增加肾结石风险[4-5]。高脂血症与肾结石形成的相关性研究目前较多，有学者发现，口服他汀类降脂药(statins)可以降低结石形成风险[6]。但是否三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的异常均与结石相关，学术界尚有争议，有研究认为仅HDL-C下降可能增加结石形成的风险[7]。作为肾结石形成的两种重要因素，代谢异常和低柠檬酸尿症之间是否存在相关性，目前研究尚无明确结论。

本研究发现，在肾结石患者的各种代谢异常状况中，高血压是低柠檬酸尿症的危险因素，它可以增加低柠檬酸尿症的发病风险。目前研究认为，肥胖、糖尿病、高血压及代谢综合征等都可以降低尿液中柠檬酸盐的排泄[ 8-11]。而且患者所合并的代谢综合征特征越多，尿液中柠檬酸盐排泄减少的风险越高[8]。代谢综合征导致低柠檬酸尿症可能是由于胰岛素抵抗(insulin resistance)的作用，有研究发现胰岛素抵抗能够降低尿液中柠檬酸盐的排泄，而在低柠檬酸尿症患者当中也发现更为显著的胰岛素抵抗[12]。

本研究的发现对肾结石预防和治疗方案的制定有指导作用。目前，临床上为了纠正结石患者低柠檬酸尿症，主要采取碱化尿液和补充柠檬酸盐制剂的方法提高尿液中柠檬酸盐含量，降低结石发生和复发的风险。但从本研究结果来看，除此以外，还应该重视肾结石患者高血压的控制，以降低低柠檬酸尿症的风险，从而达到预防和治疗结石形成的目的。另一方面，临床医师应重新认识高血压等代谢异常情况，高血压除了造成血管硬化以及心脑血管事件外，还可能引起低柠檬酸尿症，进而增加肾结石的风险。