新疆维吾尔族代谢综合征患者血清FOS相关抗原2蛋白浓度变化及与危险因素个数的关系

侯泽鑫,李思源,曹国磊,胡 颖,王童瑶,王丽珍,田倩倩,李 军

0 引 言

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是复杂的代谢异常症候群，肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压等为其主要特点[1]。研究发现，MS群体发生心血管事件的风险显著高于非MS人群[2]，MS已然成为全球性的健康问题。FOS相关抗原-2(Fos-related antigen-2，FRA-2)，属于转录因子激活蛋白1家族，与细胞增殖、分化等过程有关，FRA-2的异常表达或调节可导致机体出现病理现象，从而参与人类疾病的发生[3]。Li等[4]的研究发现，FRA-2蛋白的表达水平与2型糖尿病(T2DM)的发生有关，FRA-2参与了T2DM患者血糖、血脂及胰岛素抵抗的调节。有研究通过动物实验发现，FRA-2缺乏的小鼠出现肥胖，新陈代谢减慢，能量调节紊乱等现象[5-6]。新疆维吾尔族是MS高发民族，目前关于FRA-2蛋白表达与新疆维吾尔族群体MS及其组分关系的报道较少。因此，本研究分析FRA-2 蛋白在新疆维吾尔族MS群体中的表达情况及与危险因素个数的关系，为MS发病分子机制的探讨及防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2020年6月至2021年4月于石河子大学医学院第一附属医院内分泌科及心内科就诊，有MS危险因素(肥胖、高血压、高血脂、高血糖)的204例维吾尔族患者。其中有3项及以上危险因素者为MS组(n=118)，男60例，女58例，平均年龄(56.25±8.21)岁；有1～2项危险因素者为非MS组(n=86)，男42例，女44例，平均年龄(49.51±10.08)岁。另外选取同期于我院维吾尔族健康体检者为对照组(n=96,无任何一项MS危险因素)，男49例，女47例，平均年龄(47.16±18.07)岁。MS的诊断符合中华医学会糖尿病学分会(Chinese Diabetes Society，CDS)的诊断标准[10](满足以下≥3条)：①腰围女性≥85 cm，男性≥90 cm；②确诊高血压，或SBP≥130 mmHg或DBP≥85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③HDL-C<1.04 mmol/L；④TG≥1.7 mmol/L；⑤确诊T2DM或空腹血糖≥6.1 mmol/L。MS组纳入标准：符合MS诊断标准≥3条；非MS组纳入标准：符合MS诊断标准1～2条；对照组纳入标准：不符合MS诊断标准任意一条，实验及影像学检查均正常。排除标准：①恶性肿瘤病史者；②自身免疫性疾病及长期服用免疫抑制剂或糖皮质激素者或非甾体抗炎药者；③严重心脑血管、肝、肾、血液、甲状腺等系统或器官疾病者；④近期有外伤、手术、应激反应及急慢性炎症性疾病者。

1.2观察指标记录年龄、体重、腰围、血压等一般资料，计算BMI、稳态胰岛素评价指数(homeostasis model assessment，HOMA-IR)等。于次日清晨空腹抽取肘静脉血4 mL。空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)等生化指标采用生化分析仪测定；空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)采用全自动电化学发光分析仪测定，HOMA-IR计算公式：

HOMA-IR=FINS×FPG/22.5

1.3ELISA检测FRA-2蛋白表达受试者均禁食10～12 h，次日空腹抽取肘静脉血4 mL，超速离心机离心5 min，离心半径6.2 cm，转速2000 r/min，所得上层清液即为血清。参照ELISA试剂盒说明书检测FRA-2 蛋白表达。

2 结 果

2.1 一般及临床资料比较与对照组比较，非MS组、MS组腰围、BMI、SBP、DBP、TG、LDL-C明显升高(P<0.05)，HDL-C明显降低(P<0.05)；与非MS组比较， MS组FPG、HbA1c 、FINS、TC、HOMA-IR明显升高(P<0.05)。见表1。

表1 入组研究对象一般资料及临床指标的比较

2.2FRA-2蛋白表达的比较与对照组FRA-2蛋白表达[39.87(22.55,56.71)]比较，非MS组[26.23(9.78,43.98)]、MS组[9.90(7.00,16.77)]明显降低(P<0.01)。

2.3FRA-2蛋白表达与MS危险因素个数的相关性相关分析结果显示，FRA-2蛋白表达与MS危险因素个数呈负相关(r=-0.619，P=0.000)；危险因素每增加一个，FRA-2蛋白表达下降6.722ng/mL。

2.4FRA-2 蛋白表达与各指标的相关性偏相关分析结果显示：FRA-2 蛋白表达水平与腰围、BMI、DBP、FPG、TG、HOMA-IR呈负相关(P<0.05)，与HDL-C呈正相关(P<0.05)。见表2。

表2 FRA-2 蛋白表达水平与各指标的相关性分析

2.5Logistic回归分析非MS人群发生MS的影响因素以年龄、腰围、BMI、收缩压、舒张压、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、HDL-C、FRA-2为自变量，非MS及MS为因变量，进行Logistic回归分析结果显示：FRA-2降低、WC、FPG及TG升高是非MS患者发生MS的危险因素(OR=1.10、1.14、1.26、1.88)；TC降低及HDL-C升高是非MS患者发生MS的保护因素(OR=0.22、0.04)，见图1。

图1 非MS人群发生MS的风险森林图

3 讨 论

MS逐年增加的发病率及其不良心血管事件、恶性肿瘤等并发症，给患者造成严重的身体及经济负担[7-9]。由于特殊的环境及高脂饮食，新疆维吾尔族人群MS患病率高于国内平均水平，含有1个或2个危险因素的人群亦高于国内平均水平[10]。在MS发病机制上，有研究对氧化应激、饮食结构等进行分析，但FRA-2与新疆维吾尔族人群MS的关系尚未见报道[11-12]。本研究采用病例对照的方法，分析新疆维吾尔族代谢综合征患者血清FRA-2蛋白浓度变化及与危险因素个数的关系。

Bielorai等[13]认为，MS 发生的始发因素与中心性肥胖及胰岛素抵抗有关。本研究结果显示，与对照组及非MS组相比，MS组患者WC、BM及HOMA-IR增加，提示新疆维吾尔族MS群体存在中心性肥胖及胰岛素抵抗的现象，这与相关研究结果[14]一致。既往研究表明，中心性肥胖人群具有较高的胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗能促使机体血压升高及糖脂代谢失调[13]。陈迪芳等[15]通过对MS组成成分的研究发现，相比于健康人群，MS人群SBP、DBP、TG、FPG升高，HDL-C降低，并且其升高或降低程度与MS严重程度有关，本研究结果与之相似。FRA-2参与多种疾病的发生[5]，本研究结果显示，与对照组相比，非MS组及MS组血清中FRA-2蛋白浓度降低，且MS组更低，提示新疆维吾尔人群MS的发生可能与FRA-2蛋白表达下调有关。相关分析结果提示，FRA-2 蛋白表达水平与WC、BMI、DBP、FPG、TG、HOMA-IR呈负相关，与HDL-C呈正相关，提示FRA-2 蛋白水平与MS成分间具有一定的相关性。Li等[4]研究发现，FRA-2蛋白水平降低与新疆维吾尔族人群血糖、血脂代谢紊乱有关，我们的结果与之相似。线性分析进一步显示，危险因素每增加一个，FRA-2蛋白表达下降6.722 ng/mL，提示MS人群FRA-2蛋白表达水平受危险因素个数的影响。本研究暂未发现FRA-2与SBP之间的相关性，这可能与样本中纳入的高SBP人数较少或新疆地区不同的遗传背景有关。Wrann等[6]的研究表明FRA-2可能通过调节瘦素的表达参与哺乳动物肥胖的发生，而Gruber等[16]研究发现，瘦素基因可通过调节下丘脑星形胶质细胞中的HIF1α-VEGF信号级联反应促进肥胖诱导的高血压。FRA-2与SBP之间是否通过瘦素及HIF1α-VEGF信号级联反应建立联系，需在今后加以验证。Logistic回归分析结果显示：FRA-2蛋白表达下调、WC、FPG及TG升高是非MS人群发生MS的危险因素(OR=1.10、1.14、1.26、1.88)，TC降低及HDL-C升高是非MS患者发生MS的保护因素(OR=0.22、0.04)。提示MS的发生是多种因素综合作用的结果，FRA-2、腰围、FPG、TG等均对MS的发生有较大影响，而FRA-2浓度变化可能是各因子产生影响的综合表现。本研究亦有不足之处，首先研究对象为维吾尔族人群，FRA-2在MS中的表达是否存在民族差异性尚未可知。其次，病例对照研究在因果分析中有一定的局限性。

综上所述，本研究结果显示新疆维吾尔族MS人群FRA-2蛋白表达降低，危险因素越多，FRA-2浓度越低。FRA-2表达下调是该人群MS发生的危险因素。FRA-2有望成为MS患者病情评估的生物标志物，成为治疗MS的潜在靶点。