扫描式葡萄糖监测系统中目标范围时间与糖化血红蛋白的相关性

邓明群，周丽媛，翟 笑，刘洁颖，付俊玲，虞睿琪，潘妘頔，马丽媛，于 淼，许建萍，李文慧，冯 凯，肖新华

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 卫健委内分泌重点实验室，北京 100730

糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)是反映长期血糖水平的金标准，但HbA1c与平均葡萄糖的关系存在个体化差异[1]。此外，在贫血、肾功能不全、妊娠等情况下其检测的准确度亦会受到影响。持续葡萄糖监测系统(continuous glucose monitoring system, CGMS)可在数天内连续捕获葡萄糖值，是目前识别个体葡萄糖状态的最佳方法。但传统CGMS操作复杂且价格较高，临床应用较少。近年来扫描式葡萄糖监测系统(flash glucose monitoring system, FGMS)作为新型CGMS设备具有易用性高、佩戴时间长等优点，临床应用较广泛。CGMS衍生的指标中，目标范围时间(time in range, TIR)是指患者24 h内葡萄糖在目标葡萄糖范围内(通常为3.9～10.0 mmol/L)的时长或时间百分比。与HbA1c不同，TIR提供了低血糖和/或高血糖发生频率和持续时间的重要信息，更有助于反映血糖变异性。2017年国际共识认为，TIR应作为CGMS描述短期血糖水平的关键衍生指标之一[2]。我国学者贾伟平教授团队研究显示，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)与CGMS衍生的TIR水平呈负相关[3]。TIR作为反映葡萄糖变化的重要参数用于指导临床血糖管理可能成为未来趋势，而明确TIR与HbA1c的关系有助于TIR的临床应用。但目前相关研究较少，尤其是FGMS衍生的TIR与HbA1c关系的研究更为缺乏，在中国人群中的研究尚属空白。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)患者胰岛功能差，血糖变异性大，血糖管理困难，CGMS和FGMS在T1DM患者中的应用价值远高于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者。本研究旨在探究中国成人T1DM患者中FGMS衍生TIR与HbA1c的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

前瞻性收集2018年10月至2019年3月北京协和医院内分泌科门诊招募的成人T1DM患者的临床资料。

纳入标准：(1)T1DM的诊断均符合2006年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)修订的标准；(2)年龄≥18岁。

排除标准：(1)近3个月出现糖尿病急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)、高血糖高渗状态等；(2)合并严重肝功能不全、贫血；(3)服用维生素C日剂量>60 mg或服用阿司匹林的患者；(4)中途退出、FGMS探头脱落或数据不完整的患者。

本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号：B275)。

1.2 临床资料收集

1.2.1 基本资料：收集T1DM患者的年龄、性别、身高、体重、体质量指数(body mass index, BMI)、病程等一般资料以及起病形式、治疗方案等临床资料。

1.2.2 HbA1c：采集患者空腹静脉血，送至广州金域医学检验集团股份有限公司，采用高效液相色谱法测定HbA1c水平(佩戴FGMS 3 d内测定)。

1.2.3 TIR数据：所有患者佩戴雅培瞬感FGMS(医院版)14 d，通过其官方软件导出数据，剔除第1天和最后1 d的数据，根据剩余12 d的1152个葡萄糖数据计算TIR。同时采用Easy GV Version 9.0.R2软件计算其他动态葡萄糖相关指标，包括标准差(standard deviation, SD)、变异系数(coefficient of variation, CV)、平均葡萄糖波动幅度(mean ampli-tude of glycemic excursions, MAGE)、日间葡萄糖平均绝对差(mean of daily differences, MODD)。根据2017年中国持续葡萄糖监测临床应用指南和2020年美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)糖尿病诊疗指南，TIR>70%定义为TIR达标；采用CV评价血糖变异性，CV<36%为血糖稳定，CV≥36%为血糖不稳定[4- 5]。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计量资料采用Shapiro-Wilk法进行正态分布检验，以均数±标准差或中位数(四分位数)表示，计数资料以频数(百分数)表示。采用Spearman法分析HbA1c与TIR的相关性，并绘制散点图。采用简单线性回归法分析TIR与HbA1c的关系。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

本研究共招募116例临床诊断为T1DM的患者，其中2例修正诊断为青少年起病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young type 3, MODY3)、2例修正诊断为T2DM、1例合并贫血均被排除，4例中途退出研究，7例佩戴FGMS过程中探头脱落，23例FGMS数据不完整。最终，77例符合纳入和排除标准的T1DM患者纳入分析。其中男性25例(32.5%)、女性52例(67.5%)，年龄(40.8±14.7)岁，BMI(21.7±2.7)kg/m2，病程(9.3±9.0)年；46例(59.7%)起病时存在多饮、多食、多尿或体质量下降(即“三多一少”)的临床表现，30例(39.0%)以糖尿病酮症(diabetic ketosis, DK)或DKA起病；治疗方案上，59例(76.6%)为多针胰岛素皮下注射，16例(20.8%)为持续胰岛素皮下注射(continuous subcutaneous insulin infusion, CS-Ⅱ)，2例(2.6%)为两针胰岛素治疗；平均胰岛素用量(0.6±0.3)U/(kg·d)；27例(35.1%)同时应用口服降糖药；12例(15.6%)存在糖尿病慢性并发症。

77例患者的HbA1c为(7.5±1.3)%，TIR为62.0(48.7，67.8)%，SD为(3.3±0.8)mmol/L，CV为(39.7±8.1)%，MODD为(3.2±1.0)mmol/L，MAGE为(6.7±1.6)mmol/L。

2.2 目标范围时间与糖化血红蛋白的相关性

Spearman相关性分析显示，HbA1c与TIR呈负相关(r=-0.645，P<0.001)(图1)。线性回归方程为：HbA1c=10.58-0.05×TIR。TIR每增加10%，HbA1c下降0.5%。TIR分别为50.0%和70.0%时，对应的HbA1c分别为8.0%和6.9%。

图 1 HbA1c与TIR关系散点图调整后R2=0.423，F=56.768，P<0.001

2.3 根据血糖变异性分层后目标范围时间与糖化血红蛋白的相关性

分层分析结果显示，血糖稳定/不稳定患者HbA1c与TIR均呈负相关(r=-0.774，P<0.001；r=-0.560，P<0.001)，在血糖稳定患者中二者相关性更强(图2)。对于同一TIR，血糖稳定者的HbA1c较血糖不稳定者更高，如TIR为70%时，血糖稳定/不稳定患者对应的HbA1c分别为7.4%和6.6%(表1)。

图 2 血糖稳定/不稳定患者HbA1c与TIR散点图

表 1 血糖稳定/不稳定患者TIR对应的HbA1c

3 讨论

本研究结果显示，T1DM患者HbA1c与FGMS衍生的TIR呈负相关，TIR每增加10%，HbA1c下降0.5%。TIR分别为50.0%和70.0%时，对应的HbA1c分别为8.0%、6.9%。进一步分层分析结果显示，血糖稳定/不稳定患者的HbA1c与TIR均呈负相关，且在血糖稳定患者中二者相关性更强。对于同一TIR，血糖稳定患者的HbA1c较血糖不稳定患者更高。

近年来，多项研究如JDRF[6]、DIAMOND[7]、GOLD[8]、SWITCH[9]等均证实，在成人和儿童T1DM中应用CGMS可以改善血糖控制，降低HbA1c水平。但CGMS在常规临床中的应用成功率较低，一方面是由于既往大多数CGMS花费高、易用性较差[10];另一方面CGMS相关的葡萄糖指标计算较复杂[5]，临床应用的可行性不高[11]。FGMS是新兴的CGMS设备，其价格实惠、使用方便、探头使用时间长[10]，国内部分医院已将其纳入医保，应用前景广泛[12]。由于CGMS设备的不同以及人群种族的差异均影响CGMS衍生的葡萄糖指标[13]，而FGMS上市时间短，临床使用经验尚不足，FGMS衍生的葡萄糖指标在中国人群中的应用价值尚有待探索。

尽管HbA1c被视为血糖控制的金标准，但HbA1c相近人群的血糖变异性可能存在巨大差异。因此，HbA1c不能全面反映血糖的变化信息。TIR是近年来提出的葡萄糖控制的新指标，其评估血糖控制方法更直观，能提供HbA1c不能反映的血糖变异性信息。我国贾伟平教授等[3]率先报道了TIR与DR的关系，其将3262例T2DM患者分为非DR、轻度非增殖性DR(non-proliferating DR, NPDR)、中度NPDR及重度DR。结果表明，校正了HbA1c后，DR严重程度越高的患者TIR越低，且DR患病率随TIR增加而下降。Beck等[14]研究显示，TIR与DR进展和微量蛋白尿有关，TIR每下降10%，DR进展的风险增加64%，微量蛋白尿发生的风险增加40%。上述研究提示，TIR在评估糖尿病并发症风险中具有独立于HbA1c的重要价值。但上述研究人群为T2DM患者，采用的是传统CGMS设备。目前尚不清楚FGMS衍生的TIR在T1DM患者中是否具有相似价值。

明确TIR与HbA1c的关系对于指导临床应用TIR具有重要意义。Beck等[15]对4项随机试验共545例成人T1DM患者的资料进行分析，结果显示TIR分别为50%和70%时，其对应的HbA1c分别约为8%和7%，TIR增加10%相当于HbA1c降低约0.5%。对T1DM和T2DM患者1137对HbA1c和TIR数据的分析表明，TIR为70%时对应的HbA1c为6.7%，TIR每增加10%相当于HbA1c下降0.8%[16]。基于TIR与HbA1c关系的研究结果，以及与糖尿病慢性并发症关系的回顾性研究，2020年ADA建议TIR作为糖尿病临床试验的研究终点用于评估血糖控制情况，并建议无特殊情况的成人T1DM和T2DM患者的TIR控制目标为70%[17]。然而，已有的TIR与HbA1c关系的研究主要纳入了高加索人种，而无亚洲人群。此外，上述研究中应用的CGMS设备不同，包含FGMS设备的研究仅一项。由于不同种族及不同CGMS设备均会影响CGMS衍生的葡萄糖参数[13]，因此上述研究不能反映中国人群中FGMS衍生的TIR与HbA1c的关系。本研究对上述关系进行了初步研究，为国内首次报道，结果显示TIR与HbA1c呈负相关(r=-0.645，P<0.001)，较Vigersky等[16]研究的相关性低(r=-0.84)。本研究TIR为50%和70%时对应的HbA1c为8.0%和6.9%，TIR每增加10%相当于HbA1c下降0.5%，与Beck等[15]报道的结果相符。表明中国成人T1DM患者中FGMS衍生的TIR与HbA1c的关系与在其他种族人群中CGMS系统衍生的TIR与HbA1c的关系一致，提示FGMS衍生的TIR也可作为重要的血糖指标指导中国成人T1DM患者的血糖管理，FGMS衍生的TIR≥70%也可能作为中国成人T1DM患者的血糖控制目标之一。

本研究进一步分析表明，无论血糖是否稳定，TIR与HbA1c均呈负相关，但在血糖稳定(CV<36%)的患者中，TIR与HbA1c的相关性更强。在同一TIR水平下，血糖稳定者对应的HbA1c水平更高，提示血糖的变异可能影响FGMS衍生的TIR与HbA1c的关系。近期，Lu等[18]在T2DM患者中发现CGMS衍生的TIR与HbA1c的关系亦受血糖变异性的影响，提示血糖变异性影响TIR与HbA1c的关系与FGMS本身可能无关。TIR与HbA1c的关系受CV的影响支持TIR一定程度反映血糖变异性的结论，其具有HbA1c以外的价值。同时也提示，仅依赖于HbA1c与TIR的数量关系确立TIR的控制目标可能并不合理，仍应通过高质量的临床研究明确TIR与糖尿病患者预后的关系，从而制定TIR控制的合理目标。

本研究不足：(1)样本量较小，可能存在未被控制的混杂因素；(2)未能长期随诊以探究FGMS衍生的TIR与糖尿病慢性并发症的关系。

综上，在中国成人T1DM患者中，FGMS衍生的TIR与HbA1c呈负相关，其可用于指导T1DM患者的血糖控制。但TIR与HbA1c相关性可能受血糖变异性的影响，未来需大样本、多中心研究明确FGMS衍生的TIR与糖尿病慢性并发症以及HbA1c的关系，以确定T1DM患者TIR控制的目标值。

作者贡献：邓明群负责数据整理、统计学分析、撰写论文；周丽媛、翟笑、刘洁颖、付俊玲、虞睿琪、潘妘頔、马丽媛负责患者病史的采集、体格检查、血样采集、FGMS佩戴等；于淼、许建萍、李文慧、冯凯负责患者的招募与纳入；肖新华负责研究设计、论文修订。

利益冲突：无