冠脉痉挛及其诊治的研究进展

丁娣 王齐兵

摘 要 冠脉痉挛患者的胸痛症状与冠脉阻塞性心臟病相似，发作时心电图上有ST-T改变，心脏彩超检查可见室壁运动障碍，并可能出现血清肌钙蛋白水平升高。但冠脉痉挛的病理生理学机制以平滑肌收缩功能障碍为主，与冠脉阻塞性心脏病完全不同，因此两病的治疗原则也完全不同。

关键词 冠脉痉挛 Kounis综合征 冠脉非梗阻性心肌梗死

中图分类号：R543.3； R542.22 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）13-0039-04

Research progress in the diagnosis and treatment of coronary artery spasm

DING Di1， WANG Qibing1， 2

（1. Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT The chest pain symptoms in patient with coronary artery spasm are similar to coronary obstructive heart disease. There are ST-T changes in the ECG during the attack， and ventricular wall motion abnormality may occur in the cardiac ultrasound， and the serum troponin level may be elevated. However， the pathophysiological mechanism of coronary artery spasm is mainly smooth muscle contraction dysfunction， which is completely different from coronary obstructive heart disease， so the treatment principles of the two diseases are also completely different.

KEy WORDS coronary artery spasm； Kounis syndrome； myocardial infarction with non-obstructed coronary arteries

冠脉痉挛的定义为心外膜冠脉自发性地或在某些诱因下出现的可逆的完全或次完全闭塞。由于冠脉闭塞的程度和持续时间不同，冠脉痉挛发作时既可无明显症状，也可导致急性冠脉综合征（acute coronary syndrome， ACS）、室性心动过速甚至心源性猝死等严重不良事件。Prinzmetal等[1]最早观察到一种静息状态下发作的一过性ST段抬高型心绞痛，并将其称为“变异性心绞痛”。随着报告越来越多，人们发现此类心绞痛发作时ST段压低较ST段抬高更常见，主要与非弥漫性、非完全性的冠脉痉挛，特别是发作时侧枝供血和非主要供血的小冠脉痉挛有关。欧洲心脏病学学会2018年发布的《第4版心肌梗死通用定义》[2]中提出，应关注2型心肌梗死的治疗和预后，同时强调了冠脉非梗阻性心肌梗死（myocardial infarction with non-obstructed coronary arteries， MINOCA）的存在，而导致2型心肌梗死和MINOCA的一个重要原因即是冠脉痉挛。冠脉痉挛发作不仅可直接导致心肌缺血，且痉挛本身也能促使易损斑块破裂、降低冠脉血流速率、激活凝血系统和血小板，从而导致粥样斑块破裂型心肌梗死等不良结果[3-4]。冠脉痉挛由于在非发作时冠脉造影检查呈阴性，一度未为临床重视。一项国外研究显示，在有胸痛或发生过心肌梗死的人群中，激发试验所致冠脉痉挛的发生率为15%[5]。国内尚无系统的冠脉痉挛流行病学研究报告，但推测其发病率不低。

1 冠脉痉挛的病理生理学机制

目前还不清楚冠脉痉挛的确切的病理生理学机制。但冠脉痉挛应是多方面因素共同作用的结果，涉及自主神经系统紊乱、内皮功能障碍、炎性反应、氧化应激、血管平滑肌高反应性、动脉粥样硬化、血栓形成、乙醛脱氢酶-2活性和遗传易感性等（表1）[6]，其中血管平滑肌高反应性被认为处于核心机制地位。

2 冠脉痉挛与Kounis综合征（Kounis syndrome， KS）、MINOCA之间的关系

2.1 冠脉痉挛与KS

KS也被称为“过敏性心绞痛”或“过敏性心肌梗死”，其是一种罕见的心血管疾病，在全部住院和过敏患者中的发生率分别为0.019%和3.4%[7]。伴有或不伴有冠脉粥样硬化性病变的冠脉痉挛是KS患者受累冠脉的主要病理学特点。KS的临床症状包括过敏反应和ACS相关症状，冠脉痉挛可看作是全身超敏反应在心脏中的表现。导致KS的过敏原的种类繁多，最常见的诱因是抗生素（27.4%）和昆虫叮咬（23.4%），且有更多的过敏原被逐渐发现[8]。KS分为3型，其中Ⅰ型KS最常见（占72.6%），通常发生于没有冠脉粥样硬化性疾病的年轻人群中，系炎性介质急性释放诱发冠脉痉挛所致，可伴或不伴急性心肌梗死和血清心肌受损标志物水平升高；Ⅱ型KS（占22.3%）多发生于有冠脉粥样硬化性疾病的患者中，炎性介质的释放不仅导致冠脉痉挛，且可使斑块破裂或糜烂而引发心肌梗死；Ⅲ型KS占比最小（占5.1%），系冠脉支架植入后超敏反应引发冠脉支架附近或支架内血栓形成所致[8]。3型KS有一个共同的初始病理学机制，即过敏原诱发由肥大细胞介导的炎性反应级联，活化的肥大细胞分泌大量的炎性介质，包括组胺、趋化因子、细胞因子、中性蛋白酶、花生四烯酸、白三烯、血栓烷、前列环素、血小板活化因子和肿瘤坏死因子-α等，从而对心血管系统产生重大影响。例如，组胺可诱发冠脉痉挛、组织因子表达和血小板激活；中性蛋白酶可激活基质金属蛋白酶，由此降解粥样斑块的纤维帽并可能引发斑块破裂[9]。大多数KS发生于接触过敏原后的1 h内。对Ⅰ型KS，主要针对过敏症状进行治疗，钙离子通道阻滞剂（calcium channel blockers， CCB）和硝酸酯类药物都可缓解超敏反应引发的冠脉痉挛，患者预后较好；对Ⅱ型和Ⅲ型KS，主要针对心肌梗死进行治疗，应积极施行血管再通和血栓抽吸术，同时给予抗组胺药、糖皮质激素和肥大细胞稳定剂等抗过敏治疗，患者预后较差。

2.2 冠脉痉挛与MINOCA

MINOCA是指具有心肌梗死的临床表现，但冠脉造影检查发现冠脉狭窄率<50%的一类心肌梗死，其在全部心肌梗死中的占比约为6%[10-11]，病因包括冠脉痉挛、冠脉栓塞、动脉炎、应激、先天性冠脉畸形、心脏肥大、主动脉瓣狭窄和代谢性疾病等[12]。病因不同，MINOCA的治疗方法也不同。虽然目前认为MINOCA患者的预后要优于冠脉梗阻性心肌梗死患者，但总体来说仍较差，>65岁患者中有1/5会在1年内出现严重不良事件[11]。冠脉痉挛是MINOCA的最主要病因（占3% ～ 95%）[13]，其可单独或与冠脉微血管功能障碍等协同导致MINOCA。对MINOCA患者进行激发试验有发生室性心动过速、心室颤动的风险，但参考对稳定型冠脉痉挛患者进行激发试验的数据，严重心律失常在激发试验和自发痉挛中的发生率并无显著差异（分别为6.8%和7.0%），心律失常更像是痉挛发作本身导致的结果[14]。Montone等[15]对80例MINOCA患者进行了激发试验，结果发现冠脉痉挛的发生率为46.2%，与激发试验相关的心律失常发生率为5.0%，无死亡或复发性梗死等严重不良事件，表明激发试验是安全的。该研究还发现，激发试验阳性的MINOCA患者的不良事件临床终点（全因死亡、心源性死亡、再次ACS和再住院的比例）和生活质量（心绞痛恶化）更差，这主要与心外膜痉挛而不是微血管痉挛相关。相应地，CCB减量或停用也与MINOCA患者死亡相关。诱发冠脉痉挛是MINOCA患者预后较差的重要独立预测因子。心脏磁共振成像检查无创、安全，已被认为是诊断MINOCA的金标准，但其诊断冠脉痉挛的价值有限，更主要的是用于排除其他潜在的病因，如Takotsubo心肌病和心肌炎等[16]。

3 冠脉痉挛的诊断和治疗

3.1 诊断

近年兴起的心脏磁共振成像、心脏增强CT等非侵入性心脏影像学检查对冠脉粥样硬化型心脏病的诊断有很大益处，但冠脉痉挛的诊断金标准仍是冠脉造影检查。在冠脉造影检查过程中，观察到冠脉痉挛自行发作或经诱发出现血管痉挛、或观察到硝酸酯类药物对狭窄血管的显著扩张作用并伴有心电图ST段回落有助于冠脉痉挛的诊断。与非侵入性检查相比，侵入性的冠脉造影检查更有助于冠脉痉挛的诊断、治疗及其病理学机制的深入研究。冠脉内成像技术如血管内超声和光学相干断层扫描（optical coherence tomography， OCT）检查可更直观地观察到冠脉各层组织的结构，且在伴有冠脉粥样硬化的情况下对斑块的形态、稳定性进行评估。研究表明，即使冠脉造影检查提示冠脉光滑，血管内超声和OCT检查也可在冠脉痉挛部位发现广泛的内膜增厚、弥漫性增厚的纤维斑块和管腔不规则等早期粥样硬化病变[17-19]，这可能与反复发作的痉挛改变了冠脉受力、进一步刺激内膜增生有关，也提示冠脉粥样硬化与冠脉痉挛可能互为因果。在由冠脉痉挛诱发的ACS患者中，OCT检查还可发现内膜糜烂、腔内微血栓等病变[20]，提示抗血小板药、他汀类药物等治疗冠脉痉挛可能有益。

3.2 药物治疗

在冠脉痉挛治疗过程中，为避免冠脉痉挛复发，须强调戒烟、控制危险因素的重要性。冠脉痉挛药物治疗的基石是长效CCB。考虑到冠脉痉挛的昼夜节律变异性，最好在夜间服药。研究显示，贝尼地平治疗患者的预后优于其他CCB治疗患者[21-23]。对有严重症状的患者，可联合服用二氢吡啶类和非二氢吡啶类CCB治疗[24]。由于长期服用硝酸酯类药物会出现“血管耐受”情况，甚至导致患者预后变差[25]，故建议服用短效硝酸酯类药物，且1 d内应≥8 h不使用硝酸酯类药物以减少内皮对此类药物产生耐受的风险。尼可地尔是一种钾和硝酸盐通道活化剂，推荐用于耐CCB和硝酸酯类药物治疗的冠脉痉挛患者治疗。他汀类药物在抑制冠脉痉挛发作和通过改善內皮功能减少痉挛复发风险方面具有积极作用。同样，镁和抗氧化剂如维生素C、E的应用也有助于冠脉痉挛的管理[4]。阿司匹林的作用具有两面性：小剂量可通过抑制血栓烷A2而致血管舒张，大剂量则会阻断前列环素产生而致血管收缩。

3.3 手术治疗

冠脉痉挛的治疗并不依赖于经由介入手术的冠脉再通，这是因为：一方面，大多数冠脉痉挛患者不伴有固定的冠脉狭窄，支架植入导致的内皮损伤、血管应力改变和支架涂层物质的慢性刺激等反而都可能是诱发冠脉痉挛的因素，支架植入后发生的冠脉痉挛并不少见[26]；另一方面，冠脉痉挛部位与冠脉病变严重部位间并无绝对的对应关系，痉挛具有游走性、波动性和弥漫性，支架植入的狭窄部位未必是痉挛的发生部位，且与其他冠脉疾病患者相比，冠脉痉挛患者在支架植入后的支架内再狭窄发生率、症状再发生率也都更高[27]。对冠脉痉挛患者是否植入支架治疗，临床上需慎重考虑。关于发生过致命性室性心律失常的冠脉痉挛患者的最佳治疗方案，目前尚未达成共识，部分学者主张强化血管扩张治疗，部分学者赞成植入植入式心脏复律除颤器（implantable cardioverter-defibrillator， ICD）。尽管在使用最佳的药物治疗方案，经历过心脏猝死中止（aborted sudden cardiac death， ASCD）的冠脉痉挛患者仍有很高的发生致死性心律失常风险[28-29]。一项大规模队列研究显示，ASCD患者的年致死性室性心律失常复发率约为3%，而植入ICD可降低ASCD患者的心脏死亡率[28]。因此，对有致死性心律失常发作记录的冠脉痉挛患者，建议尽早植入ICD。

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