补肾活血方联合低分子肝素治疗产科非典型抗磷脂综合征*

韩永梅，卫爱武，肖惠冬子

河南中医药大学，河南 郑州 450046

抗磷脂综合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)以体内产生大量抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies，aPLs)为特征[1]。其中产科 APS 可造成胎盘血栓、胎盘功能不全，导致复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)及胎儿宫内窘迫等病理妊娠[2-3]。而仅符合 APS 诊断标准中的临床标准或实验室标准者称为产科非典型APS[4-5]，是导致 RSA的主要原因，如治疗不当则导致反复妊娠丢失、子宫内膜损伤、不孕不育等并发症，对女性身心危害较大。临床多采用低分子肝素、小剂量阿司匹林治疗[6-7]，但疗效欠佳；联合羟氯喹治疗存在眼底药物沉着等不良反应[2，8]。目前，中医药治疗产科非典型 APS为研究热点。本研究采用全国名老中医王自平教授经验方——补肾活血方治疗产科非典型APS疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年11月至2020年10月河南中医药大学第一附属医院收治的产科非典型APS肾虚血瘀证患者60例。按照随机数字表法分为对照组和观察组各30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经河南中医药大学第一附属医院伦理委员会审批(批号：2009HL-053-03)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准符合RSA的诊断标准[9]：两次及两次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。符合产科非典型APS诊断标准[6]：具有APS中的临床表现与不典型的实验室检查；连续两次不明原因流产与APS中的实验室标准。两项具备1项即可诊断。

1.2.2 中医辨证标准中医肾虚血瘀证诊断参照《中医妇科学》[10]。主症：屡孕屡堕连续两次及两次以上，轻微腹坠不适，腰酸痛。次症：①两膝酸软；②面色晦暗；③头晕耳鸣；④夜尿频数；⑤性欲减退；⑥既往月经量少、色暗；⑦舌淡苔白或舌质紫暗，舌边有瘀点或瘀斑，脉沉细滑或涩或尺脉弱。符合主症及次症中⑦，同时符合①-⑥中一项可诊断。

1.3 病例纳入标准①符合上述诊断标准；②年龄20～42岁；③入组前30 d未使用抗凝药及中药制剂治疗；④患者签署知情同意书。

1.4 排除标准及脱落标准①夫妇双方或一方染色体异常者；②生殖道解剖异常者；③生殖道感染者；④因外伤致自然流产者；⑤患有其他自身免疫性疾病者；⑥合并严重心、肝、肾功能不全患者。脱落标准：依从性差、失访、资料不全、未按照研究方案治疗患者。

1.5 治疗方法对照组妊娠后给予达肝素钠注射液(辉瑞比利时公司，国药准字：J20140024)5 000 U皮下注射，1次·d-1。观察组在对照组基础上给予补肾活血方，药物组成：菟丝子30 g，桑寄生15 g，续断15 g，阿胶15 g，当归10 g，川芎6 g，党参20 g，白术15 g，白芍30 g，炙甘草6 g。以上中药颗粒剂均由江阴天江药业有限公司生产，由河南中医药大学第一附属医院药房提供。早晚两次温水冲服。两组均宫内孕5周至12周用药。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效观察两组患者妊娠结局。

1.6.2 中医证候评分治疗前后患者两膝酸软、面色晦暗、头晕耳鸣、夜尿频数、腹痛腰酸评分比较。无症状0分，轻度1分，中度2分，重度3分，分别计算每项总分。

1.6.3 抗磷脂抗体及血栓弹力图采用标准化的ELISA法检测血清抗心磷脂抗体(antiphospholipid antibody，ACA)、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体(anti-β2-glycoprotein-Ⅰ antibody，β2GPⅠ)。试剂盒由Sigma公司生产。采用CA-500型全自动血凝仪(日本Sysmex公司)检测狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)。采用ATEG-16型全自动血栓弹力图分析仪(常熟常江生物技术有限公司)检测血栓弹力图中凝血因子(blood coagulation factor，BCF)及血小板功能(platelet function，MA)[11]。

1.6.4 不良反应记录研究期间不良反应。

2 结果

2.1 两组患者妊娠结局比较观察组成功分娩28例、自然流产2例，对照组成功分娩22例、自然流产8例。观察组流产率低于对照组(P<0.05)，观察组活产率高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者妊娠结局比较 例

2.2 两组患者治疗前后中医证候评分比较与治疗前比较，观察组治疗后中医证候(腰膝酸软、头晕耳鸣、夜尿频数、下腹刺痛、面色晦暗)评分明显降低(P<0.01)；与对照组治疗后比较，观察组中医证候评分明显降低(P<0.01)，见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候评分比较 分)

2.3 两组患者治疗前后抗心磷脂抗体水平比较与治疗前比较，两组治疗后抗心磷脂抗体(ACA-IgA、ACA-IgG) 明显降低(P<0.05)；与对照组治疗后比较，观察组抗心磷脂抗体(ACA-IgA、ACA-IgG)明显降低(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后抗心磷脂抗体水平比较

表4 两组患者治疗前后抗心磷脂抗体水平比较

组别n时间ACA-IgAACA-IgGACA-IgM对照组30治疗前7.21±1.926.59±1.736.51±1.7330治疗后6.48±2.01△6.43±1.69△6.23±1.95观察组30治疗前6.55±1.886.39±1.596.65±2.1830治疗后5.38±2.10△∗5.44±1.48△∗5.90±1.80

注：与本组治疗前比较，△P<0.05；与对照组治疗后比较，*P<0.05

2.4 两组患者治疗前后β2GPⅠ水平比较与治疗前比较，观察组治疗后β2GPⅠ-IgA、β2GPⅠ-IgM明显降低(P<0.05)；与对照组治疗后比较，观察组β2GPⅠ-IgA、β2GPⅠ-IgM明显降低(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后抗β2-糖蛋白1抗体水平比较

表5 两组患者治疗前后抗β2-糖蛋白1抗体水平比较

组别n时间β2GPⅠ-IgAβ2GPⅠ-IgM对照组30治疗前6.92±1.706.65±1.8530治疗后6.54±1.70△6.43±1.82△观察组30治疗前6.70±1.466.99±2.8530治疗后5.54±2.70△∗5.36±1.74△∗

注：与本组治疗前比较，△P<0.05；与对照组治疗后比较，*P<0.05

2.5 两组患者治疗前后狼疮抗凝物水平比较与治疗前比较，两组治疗后狼疮抗凝物归一化率(TR)、狼疮抗凝物筛选比率(dRVVTS)明显降低(P<0.05)；与对照组治疗后比较，观察组TR、dRVVTS 降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前后狼疮抗凝物确认率(dRVVTC)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后狼疮抗凝物水平比较

2.6 两组患者治疗前后血栓弹力图比较与治疗前比较，两组治疗后血栓弹力图中凝血因子(R)明显升高(P<0.05)；与对照组治疗后比较，观察组血栓弹力图中血小板功能(MA)升高(P>0.05)，见表7。

表7 两组患者治疗前后血栓弹力图比较

2.7 两组患者不良反应比较对照组患者治疗期间出现不良反应2例(1例肝功能轻度异常，1例阴道出血)，发生率为 6.7%；观察组患者治疗期间出现不良反应2例(1例肝功能轻度异常，1例皮疹)，发生率为6.7%。两组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

15%～26%RSA患者与aPLs阳性密切相关[12]。aPLs通过促进胎盘微血栓形成，减少胎盘血供[13]；促使滋养细胞凋亡[14]；激活补体系统，破坏胎盘结构[15]；诱导炎性细胞因子[16]等途径导致病理妊娠发生。低分子肝素具有抑制凝血因子活性、减少滋养细胞凋亡、抑制补体激活等作用[17]，是目前治疗抗磷脂综合征的首选药物，但单独应用疗效欠佳，联合中药应用可提高疗效。

产科非典型APS 属中医学“滑胎”范畴。冲任之本在肾，胞络系于肾。肾气盛，任通冲盛，血海满盈，才能维持正常妊娠。若先天禀赋不足或后天房劳多产，肾精匮乏、肾气亏虚导致冲任损伤，胎元不固，胎失所养而反复发生妊娠丢失[18]。胞宫乃奇恒之腑，藏泻有度，若藏泻失职则“瘀血不去，新血不生”。瘀血阻滞冲任，阴血不能下注胞宫养胎，故而胎元陨堕或生长迟滞，导致滑胎。基于以上理论，滑胎发病机制是肾虚为本，血瘀为标，肾虚血瘀是核心环节。《医学衷中参西录》曰：“男女生育，皆赖肾脏作强，肾旺自能荫胎也。”《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》曰：“妇人妊娠，宜常服当归散主之。”为补肾活血安胎法提供理论依据。本文采用全国名老中医王自平教授补肾活血经验方联合低分子肝素治疗产科非典型APS，方中菟丝子补肾益精、固摄冲任；桑寄生、续断补益肝肾；阿胶滋养阴血安胎，以上共为君药。当归养血活血；川芎活血祛瘀、行气活血共为臣药。党参、白术健脾益气，可推动血行，助当归、川芎祛瘀，共为佐药。白芍缓急止痛，甘草调和诸药，共为使药[19]。全方共奏补肾活血、养血安胎之效。

aPLs滴度与流产率、妊娠活产率密切相关，随孕周增加呈逐渐上升趋势[20]。尽管产科非典型APS患者抗磷脂抗体滴度相对较低[21]，但其临床发生率显著高于产科典型APS，是导致RSA 的主要病因。本研究结果显示，观察组活产率明显高于对照组(P<0.05)，流产率显著低于对照组(P<0.05)。中医证候评分改善明显高于对照组(P<0.001)。妊娠12周ACA-IgA、ACA-IgG、β2GPⅠ-IgA、β2GPⅠ-IgM、TR、dRVVTS 明显降低(P<0.05)。提示补肾活血方可能通过降低抗磷脂抗体滴度，调控自身免疫抗体，降低抗磷脂抗体对滋养层的迁移、侵袭及胎盘血液循环等方面的不良影响，降低病理妊娠发生率[22]，从而发挥安胎作用。此外，抗磷脂阳性激活血管内皮细胞、血小板等，促使凝血和纤溶系统紊乱，增加血栓形成的风险，造成病理妊娠[23]。血栓弹力图是评估凝血和纤溶动态过程、血小板聚集等功能的重要指标。RSA 次数与血栓弹力图中MA、R等指标关系密切[24]。本研究显示，治疗后观察组R升高，显著高于对照组(P<0.05)，提示补肾活血方可能通过调节凝血因子功能降低流产率，提高活产率。

综上所述，补肾活血方联合低分子肝素可明显提高产科非典型APS肾虚血瘀证患者的临床疗效，降低中医证候评分、抗磷脂抗体水平，改善高凝状态。