硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效观察

李秀琴，张娟

（上饶市人民医院血液科，江西 上饶 334000）

多发性骨髓瘤是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统恶性肿瘤[1-2]。多发性骨髓瘤的常见症状是贫血、骨痛、肾功能不全、出血、感染等，多发于＞40 岁人群[3]。近年来，随着硼替佐米在临床治疗中的应用，多发性骨髓瘤患者的OS、PFS 得到明显提高，但进口硼替佐米价格昂贵，因此，探寻新的治疗药物具有重要意义。基于此，本研究探讨国产硼替佐米治疗多发性骨髓的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2017年1月至2020年4月本院收治的多发性骨髓瘤患者40 例的临床资料，根据治疗方法的不同分为两组，每组20 例。对照组男8 例，女12 例；年龄38～79岁，平均（58.73±5.74）岁；疾病分型：IgG-k型8例，IgG-λ型5例，IgA-k型2例，IgA-λ型4例，轻链型1例；国际分期系统（ISS）分期：Ⅰ级2例，Ⅱ级9例，Ⅲ级9例；DS分期：ⅠA级1例，ⅡA级1例，ⅢA级13例，ⅢB级5例；骨损害部位：≥3处16 例，＜3 处 4 例。观察组男 9 例，女 11 例；年龄 44～73 岁，平均（58.40±5.74）岁；疾病分型：IgG-k型9例，IgG-λ型4例，IgA-k型2例，IgA-λ型4例，IgD-λ型1例；ISS分期：Ⅰ级1例，Ⅱ级 8 例，Ⅲ级 11 例；DS 分期：ⅡA 级 1 例，ⅡB 级 1 例，ⅢA级14例，ⅢB级4例；骨损害部位：≥3处14例，＜3处6例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。所有患者均对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书。本研究已通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①多发性骨髓瘤诊断标准符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》[4]；②经生化常规、血常规、骨髓检查、骨骼X线等检查确诊；③骨髓中浆细胞含量＞10%；④临床资料完整。排除标准：①严重心力衰竭、肝功能不全者；②伴有白血病、淋巴瘤等血液恶性肿瘤病史者；③对本研究所用药物过敏者；④同时采用其他治疗方法者；⑤治疗依从性差。

1.3 方法

1.3.1 对照组 对照组给予进口硼替佐米（国药准字J20100108，西安杨森制药，规格：3.5 mg）、地塞米松（天津金耀集团，国药准字H42020019，规格：1 mL∶5 mg）联合沙利度胺（常州制药厂有限公司，国药准字H41022642，规格：25 mg）治疗，进口硼替佐米：第1、4、8、11 天时皮下注射1.3 mg/m2，地塞米松：第1、2、4、5、8、9、11、12 小时均进行静脉滴注，环磷酰胺：第1、8天时进行静脉滴注300 mg/m2。3周为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.3.2 观察组 观察组给予国产硼替佐米（正大天晴公司，国药准字H20183261，规格：3.5 mg）、地塞米松联合环磷酰胺治疗，地塞米松、环磷酰胺用量与对照组一致；国产硼替佐米：第1、4、8、11 天皮下注射1.3 mg/m2。3 周为1 个疗程，共治疗4个疗程。

1.4 观察指标 比较两组临床疗效、血液学毒性、骨代谢指标与调节因子水平和不良反应发生情况。①治疗后，根据2016年IMWG疗效标准[3]评价治疗效果，疾病进展（PD）：血清M 蛋白较前增加，瘤组织明显增大；疾病稳定（SD）：血清M 蛋白及软瘤组织无明显变化；微小缓解（MR）：25%≤血清M 蛋白减少＜50%；75%≤24 h 尿M 蛋白减少＜90%；部分缓解（PR）：血清M 蛋白减少≥50%，24 h 尿M 蛋白减少≥90%或降至＜200 mg/24 h；非常好的部分缓解（VGPR）：蛋白电泳检测不到M 蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性，或血清M 蛋白降低≥90%且尿M 蛋白＜100 mg/24 h；完全缓解（CR）：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞＜5%；严格完全缓解（sCR），有40%的患者获得了非常好的部分缓解。治疗总有效率（ORR）=（sCR+CR+VGPR+PR+MR）/总例数×100%。②治疗过程中，采用外周血血常规计数评估血液学毒性。③治疗前及治疗4个疗程后，采用酶联免疫吸附法检测分泌型糖蛋白（DKKI）、骨骼保护因子（OPG）水平，采用速率法检测血清碱性磷酸酶（ALP）水平。④比较两组不良反应（肺部感染、皮疹、感染性高热、麻痹性肠梗阻、真菌感染、胃肠道反应）发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以“”表示，比较采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，等级资料比较采用Z检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 两组治疗总有效率比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 两组血液学毒性比较 两组白细胞、血红蛋白、血小板计数分级比较差异无统计学意义，见表2～4。

表2 两组白细胞计数分级比较[n（%）]Table 2 Comparison of white blood cell count classification between the two groups[n(%)]

2.3 两组骨代谢指标与调节因子水平比较 治疗后，两组DKK-I、ALP、OPG比较差异无统计学意义，见表5。

表5 两组骨代谢指标与调节因子水平比较（）Table 5 Comparison of bone metabolism indexes and regulatory factor levels between the two groups()

表5 两组骨代谢指标与调节因子水平比较（）Table 5 Comparison of bone metabolism indexes and regulatory factor levels between the two groups()

注：DKK-I，泌型糖蛋白；OPG，骨骼保护因子，ALP，血清碱性磷酸酶。与本组治疗前比较，aP＜0.05

ALP（U/L）74.73±10.34 74.22±10.12 0.158 0.876 68.13±8.52a 64.23±8.23a 1.472 0.149时间治疗前治疗后组别对照组（n=20）观察组（n=20）t值P值对照组（n=20）观察组（n=20）t值P值DKK-I（μg/L）55.21±9.74 55.76±9.62 0.180 0.858 42.27±7.68a 38.97±6.59a 1.458 0.153 OPG（pmol/L）866.05±60.17 867.86±61.24 0.094 0.925 970.42±64.84a 997.23±68.81a 1.268 0.213

2.4 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表6。

表3 两组血红蛋白计数分级比较［n（%）]Table 3 Comparison of two groups of hemoglobin count classification[n(%)]

表4 两组血小板计数分级比较[n（%）]Table 4 Comparison of platelet count classification between the two groups[n(%)]

3 讨论

多发性骨髓瘤以骨髓中浆细胞克隆性增殖，分泌单克隆免疫蛋白球或其片段（M蛋白），且伴随溶骨性病变、感染等临床表现。其病因尚未完全明确，临床研究中认为与电离辐射、遗传因素、病毒感染等密切相关，也与分化的晚期B 细胞、染色体结构和数目异常、骨髓微环境破坏和细胞因子异常分泌有关[4-5]。目前，临床治疗中采用化疗对多发性骨髓瘤患者的疾病进行治疗，能缓解患者的病情，延长患者的生存时间，但该治疗方法易降低患者的生活质量，严重者会影响患者疾病的治疗，甚至危及患者的生命[6]。近年来，多发性骨髓瘤仍无法治愈，但随着研究的不断深入，对多发性骨髓瘤的治疗有了明显的提高。

地塞米松作为糖皮质类激素，具有抗炎、抗毒的作用，能降低血液学毒性，减轻炎症反应，抑制炎症细胞的聚集，并抑制溶酶体酶的释放和MSC的增殖，增强ALP活性，促进患者骨细胞分化；同时，还能防止或抑制细胞介导的免疫反应，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而提高患者的免疫功能。沙利度胺作为第二代免疫调节剂，是合成性谷氨酸衍生物，也是血管生成抑制剂，具有较强的抗肿瘤活性、抗炎、抗血管生成的作用，能通过介导肿瘤微环境，自然杀伤细胞、树突状细胞等达到调节免疫系统的功能，减少骨细胞形成与活性，降低瘤细胞的增殖；同时，该药可调节细胞表面粘附分子及影响其相互间的作用，从而降低瘤细胞的生存率；还能降低其他联用药物对患者产生的不良反应。

本研究结果显示，治疗后，两组治疗总有效率、血液学毒性、不良反应、DKK-I、OPG、ALP 发生率比较差异均无统计学意义，表明国药硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的治疗效果与进口硼替佐米效果相当。分析原因为，硼替佐米是泛素调节的蛋白质降解机制研制的一种双肽基硼酸盐类似物，被批准应用于治疗多发性骨髓瘤中，其治疗效果较为显著。其作为蛋白酶体抑制剂，可抑制蛋白酶体降解相关蛋白，使内质网中的泛素化蛋白质和错误折叠的蛋白质积累，进而使细胞凋亡，降低肿瘤细胞数量，达到促进肿瘤细胞死亡的目的，改善患者的病情；同时，硼替佐米作为合成的硼酸二肽，具有较高的选择性，与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，达到抑制糜蛋白或胰蛋白活性的作用，干扰细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋零，从而促进患者恢复；大量研究表明，硼替佐米是一种治疗多发性骨髓瘤的全新靶向治疗药物[7-9]。硼替佐米还能抑制患者内皮细胞生长和新生血管的生成，促进骨髓瘤细胞的凋零；同时，还能调控组蛋白去乙酰化酶基因家族I的表达，抑制特异性蛋白水解，诱导蛋白高度乙酰化，抑制细胞粘附迁移，诱导肿瘤细胞死亡；且还具有起效迅速、缓解率高等优点[10-11]。但该药对患者具有较强的不良反应，故临床均采用地塞米松和沙利度胺与硼替佐米联合用药[12]。目前，对于硼替佐米药物的使用中，长期依赖进口的硼替佐米，价格较昂贵，对于大部分患者负担较重。而近年来，随着国产硼替佐米的上市，其价格较低廉，患者可长期使用，且其效果与进口硼替佐米无明显差异，不良反应可控，能有效改善患者病情。

综上所述，采用国产硼替佐米治疗多发性骨髓瘤与进口硼替佐米比较疗效无明显差异，不良反应可控，对改善患者病情具有重要意义。