胰激肽原酶联合氯沙坦钾治疗糖尿病肾病患者的效果

罗虹

（抚州市第一人民医院内分泌科，江西 抚州 344000）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）为糖尿病患者常见微血管慢性并发症。据统计，20%～40%的糖尿病患者合并肾病[1]。DN是引发终末期肾衰竭主要原因之一，致残率、病死率较高，严重威胁患者生命安全[2]。现阶段，DN尚无根治方法，通常使用药物进行控制。目前，临床治疗DN 首选血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、降糖药物联合治疗方案，氯沙坦钾属ARB，能改善肾脏血流动力学，延缓疾病进展。胰激肽原酶是一种具有改善微循环、扩张血管等作用的蛋白酶，已被证实能减轻DN患者病情，在DN治疗中应用广泛[3]。DN发生、发展是多种因素作用的结果，氧化应激、炎症反应在其中发挥重要作用。基于此，本研究选取本院收治的82例DN患者作为研究对象，旨在探讨胰激肽原酶联合氯沙坦钾治疗DN的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年2月至2020年2月本院收治的82 例DN 患者，依据治疗方法的不同分为对照组和联合组，各 41 例。对照组男 26 例，女 15 例；年龄 42～71 岁，平均（56.02±6.92）岁；病程2～10 年，平均（5.85±1.62）年；临床分期：Ⅰ期 13 例，Ⅱ期 16 例，Ⅲ期 10 例，Ⅳ期 2 例；体重指数（BMI）19.2～28.1 kg/m2，平均（23.41±2.02）kg/m2。联合组男24 例，女 17 例；年龄 41～73 岁，平均（57.13±7.15）岁；病程3～10 年，平均（6.24±1.55）年；临床分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期18例，Ⅲ期9 例，Ⅳ期2 例；BMI 18.9～28.3 kg/m2，平均（23.75±2.11）kg/m2。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

纳入标准：经肾组织学、肾脏形态学检查确诊为DN，符合2020年《糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识》[4]中DN诊断标准；所有患者均对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书；本研究已通过医院伦理委员会审核批准。排除标准：患有严重的系统性疾病、心脑血管疾病、恶性肿瘤；肾血管病变、尿路感染或合并原发性肾脏病、慢性肾炎、高血压肾病等其他肾脏疾病；妊娠期或哺乳期女性；低蛋白症或存在其他因素引起的尿蛋白升高；对本研究所用药物成分过敏；精神疾病、认知功能障碍或治疗依从性差。

1.2 方法 两组患者均予以适量运动、合理饮食等常规干预，并给予口服降糖药或注射胰岛素降血糖。对照组采用氯沙坦钾（扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，国药准字H20080371，规格：50 mg）治疗，口服氯沙坦钾，每次50 mg，每天1 次，连续治疗8 周为1 个疗程。联合组在对照组基础上采用胰激肽原酶（常州千红生化制药股份有限公司，国药准字H20023177，规格：40 U）治疗，胰激肽原酶肌肉注射，每天40 U，每天1 次，连续治疗8 周为1 个疗程；氯沙坦钾使用剂量、方法同对照组。

1.3 观察指标及评价标准 ①比较两组患者临床疗效，评价标准：浮肿、尿泡沫等临床症状消失或基本消失，尿蛋白排泄率（UAER）降低＞60%，血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）水平降低＞50%，为显效；浮肿、尿泡沫等临床症状减轻，UAER、SCr、BUN 水平降低＞30%，为有效；浮肿、尿泡沫等临床症状及UAER、SCr、BUN 水平无变化甚至加重，为无效[5]；总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。②比较两组患者肾功能，包括尿微量白蛋白（mAlb）、SCr、BUN，分别于两组患者治疗前、治疗8 周后采集晨尿，2 000～3 000 r/min 离心20～30 min 后取上清液，采用智能放免γ 测量仪（上海原子核研究所日环仪器一厂，型号：SN-695）并使用酶联免疫法测定mAlb 水平；抽取空腹静脉血3 mL，采用全自动生化分析仪（日本奥林巴斯公司，型号：AU640）并使用肌氨酸氧化酶法测定SCr水平，使用酶学速率法测定BUN水平。③比较两组患者氧化炎症状态，分别于两组患者治疗前、治疗8周后采集空腹外周静脉血5 mL，2 000～3 000 r/min 离心20～30 min 分离血清，以ELISA 法测定氧化应激指标，包括超氧化物歧化酶（SOD）、高级氧化蛋白产物（AOPPs），以及炎症细胞因子水平，包括白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-1（IL-1）。④比较两组患者不良反应发生情况，包括面部潮红、腹胀腹泻、恶心呕吐、皮疹等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以“”表示，比较采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 联合组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients[n(%)]

2.2 两组患者肾功能比较 治疗前，两组患者肾功能各项指标比较差异无统计学意义；治疗8 周后，联合组患者mAlb、SCr、BUN水平均低于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肾功能比较（）Table 2 Comparison of renal function between the two groups of patients()

表2 两组患者肾功能比较（）Table 2 Comparison of renal function between the two groups of patients()

注：mAlb，尿微量白蛋白；SCr，血肌酐；BUN，血尿素氮。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别联合组对照组t值P值治疗8周后6.45±1.76a 8.04±2.34 3.477 0.001例数41 41 mAlb（mg/24 h）治疗前251.67±23.82 245.91±24.56 1.078 0.284治疗8周后85.16±20.34a 125.93±22.15a 8.681 0.000 SCr（mmol/L）治疗前94.85±21.36 89.53±20.47 1.151 0.253治疗8周后74.12±18.82a 85.32±19.91 2.618 0.011 BUN（mmol/L）治疗前9.56±3.41 9.04±3.22 0.710 0.480

2.3 两组患者氧化炎症状态比较 治疗前，两组患者AOPPs、SOD、IL-18、IL-1水平比较差异无统计学意义；治疗8周后，两组患者SOD水平均高于治疗前，AOPPs、IL-18、IL-1 水平均低于治疗前，联合组患者SOD 水平高于对照组，AOPPs、IL-18、IL-1 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者氧化炎症状态比较（）Table 3 Comparison of oxidative inflammation between the two groups of patients(）

表3 两组患者氧化炎症状态比较（）Table 3 Comparison of oxidative inflammation between the two groups of patients(）

注：SOD，超氧化物歧化酶；AOPPs，高级氧化蛋白产物；IL-18，白细胞介素-18；IL-1，白细胞介素-1。与本组治疗前比较，aP＜0.05

时间治疗前组别联合组对照组t值P值联合组对照组t值P值IL-1（pg/mL）31.45±4.23 30.28±4.12 1.269 0.208 13.06±1.57a 20.89±3.08a 14.503 0.000例数41 41治疗8周后41 41 SOD（IU/mL）19.67±3.15 20.24±3.21 0.812 0.420 35.57±2.86a 27.14±2.38a 14.507 0.000 AOPPs（ng/mL）71.33±8.25 70.02±7.96 0.732 0.467 41.12±5.62a 53.69±6.83a 9.100 0.000 IL-18（pg/mL）21.38±2.75 20.69±2.64 1.159 0.250 9.21±1.30a 13.57±1.72a 12.949 0.000

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 治疗期间，联合组脸面潮红2 例，腹胀腹泻3 例；对照组患者腹胀腹泻1 例，恶心呕吐1 例，皮疹1 例；联合组不良反应发生率为12.20%（5/41），对照组为7.32%（3/41），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.554，P=0.457）。

3 讨论

近年来，随着生活水平提高、饮食结构变化，DN发病率呈上升趋势。DN的发病可能与肾脏出现微血管病变相关，微血管病变会造成肾小球硬化，进而损伤肾功能，若得不到及时治疗，可引发肾功能衰竭，需给予透析、肾移植治疗[5-6]。因此，早期预防与控制具有重要意义。

糖尿病状态下肾素-血管紧张素系统（RAS）活性显著上升，其活性上升会促进DN 形成与发展，阻断RAS 能有效减少蛋白尿、控制血压，达到延缓DN 进展目的。氯沙坦钾是一种ARB，能阻止血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与受体结合，避免二者间发生生物学效应。降低AngⅡ介导作用，刺激肾小球出球小动脉扩张，降低肾小球内部压力，增加肾脏血流量，降低尿蛋白排泄量，抑制肾小球硬化与肾小管间质损害。胰激肽原酶属丝氨酸蛋白酶，在机体颌下腺、唾液、胰脏中广泛存在，可激发激肽原产生激肽，结合特异性细胞膜受体，发挥扩张小动脉、舒张毛细血管的作用，改善微循环，促进肾脏毛细血管恢复正常功能，水解胶原，阻止系膜细胞增生，防止基底膜厚度增加，且能刺激血管内皮细胞分泌前列腺素，干扰血小板聚集，抑制微血栓形成，增加肾脏血流供应，降低尿蛋白浓度。胰激肽原酶联合氯沙坦钾可发挥协同作用，进一步提升治疗效果。本研究结果表明，联合组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示胰激肽原酶联合氯沙坦钾治疗DN 患者疗效显著。Scr、BUN 为临床常用肾功能标志物，自肾小球排出，MN患者肾功能受损，SCr、BUN聚集在体内，造成SCr、BUN 水平升高，DN 早期主要特征为微量蛋白尿，因此，mAlb是反映DN早期肾损伤的重要标志[7]。张月成等[8]指出，采用胰激肽原酶联合ARB治疗DN，可减少尿蛋白，有效改善患者肾功能。本研究结果显示，治疗8 周后，联合组mAlb、SCr、BUN水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示胰激肽原酶联合氯沙坦钾治疗DN患者，可改善肾功能，与上述研究结果一致。

氧化应激与炎症在DN 发生与发展中具有重要作用，AOPPs是氧化应激过程中由白蛋白氧化产生的蛋白交联物，是蛋白质氧化产物的总称，相关研究[9-10]指出，DN 患者血清AOPPs水平高于健康人群，SOD能特异性清除氧自由基，是免除自由基损伤的主要防御酶，随着DN 进展，抗氧化酶水平逐渐降低。IL-18、IL-1 是与DN 关系密切的致炎因子，可诱导前列腺素E2合成，使肾小球血流动力学发生变化，推动DN 发生、发展。本研究结果显示，治疗8 周后，联合组血清AOPPs、IL-18、IL-1 水平均低于对照组，血清 SOD 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示胰激肽原酶联合氯沙坦钾治疗DN 患者，可优化氧化炎症状态。另外，本研究结果显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示胰激肽原酶联合氯沙坦钾治疗DN 患者安全性较高。分析原因可能为，胰激肽原酶是内源性生物酶，能促进人体消化吸收，不良反应小。本研究仍存在一定不足，包括样本量选取较少、观察时间较短，有待扩大样本量，延长观察时间进行研究证实。

综上所述，胰激肽原酶联合氯沙坦钾治疗DN患者疗效显著，可改善肾功能和氧化炎症状态，且安全性较高，值得临床推广运用。