中医正肝方治疗肝癌的疗效及对患者肝功能、肠道菌群和免疫功能的影响

冉云，吕锦珍，胡世平，苏晓鹏，陈文林，李玲，周怡驰

1.北京中医药大学深圳医院(龙岗)肝病科，广东 深圳 518172； 2.北京市北京中医药大学，北京 100021

肝癌是肝脏组织最常见的恶性肿瘤，其发生可能与饮酒、遗传、病毒性肝炎、生活习惯等因素有关，患病率呈全球范围递增，危及患者生命安全[1]。我国为乙型肝炎的高发国家，每年新发肝癌约占病例的1/2，手术是治疗肝癌的首选方法，但其早期症状不明显，临床诊断难度较大，病情进展快，且多合并肝硬化，治疗难度大[2]。数据显示，仅2/5的患者在就诊时能接受手术治疗[3-4]，因此，非手术治疗肝癌逐渐在临床发展起来，中医在肝癌的辅助治疗中具有较高的应用价值，其中中医正肝方在肝癌治疗中较常用，具有扶正祛邪、益气扶正的功效[5]。本研究旨在分析中医正肝方治疗肝癌的效果，并探讨其对患者肝功能、肠道菌群和免疫功能的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年8月至2020年6月北京中医药大学深圳医院门诊治疗的60例肝癌患者作为研究对象。纳入标准：①符合《实用内科学》[6]中关于肝癌诊断标准；②能够配合观察治疗者；③年龄45～65岁，且预计生存期＞6个月；④未接受化疗、放疗及免疫治疗。排除标准：①重叠感染其他类型肝炎病毒者；②合并严重心脑血管、肺、肾、内分泌和造血系统等原发性疾病；③精神异常，无法正常沟通交流者；④半年内使用过干扰素抗病毒药者；⑤并发其他恶性肿瘤疾病者；⑥同时接受其他治疗，并可能会对研究结果产生影响者。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组30例。观察组中男性18例，女性12例；年龄45～65岁，平均(54.18±2.98)岁；肝功能Child-Pugh分级[7]：A级11例，B级13例，C级6例；病程25～50 d，平均(36.19±3.98)d。对照组男性16例，女性14例；年龄45～64岁，平均(54.12±2.87)岁；肝功能Child-Pugh分级：A级13例，B级12例，C级5例；病程25～49 d，平均(36.09±3.89)d。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究获医院伦理委员会批准，且患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者给予保肝及对症支持治疗。①保肝治疗：选用谷胱甘肽注射液(生产厂家：山东绿叶制药有限公司；规格：1.2 g/支；国药准字：H20041620)予患者静脉滴注治疗，1.2 g/d；②对症治疗：口服维生素E丸(生产厂家：山东威高药业股份有限公司；规格：0.1 g；国药准字：H20103380)，100 mg/次，3次/d，肝安注射液(生产厂家：广东彼迪药业有限公司；规格：250 mL×20 g；国药准字：H19999253)250 mL/d，静脉滴注治疗；③抗肝纤维化：口服复方鳖甲软肝片(生产厂家：内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司；规格：0.5 g×48片；国药准字：Z19991011)治疗，1 g/次，3次/d，均治疗3个月。观察组在对照组治疗基础上联合中医正肝方治疗。组方：黄芪30 g、丹参30 g、女贞子15 g、半枝莲15 g、川穹10 g、枸杞子15 g、百花蛇舌草30 g、鳖甲15 g、灵芝20 g、茵陈20 g、赤芍10 g、白术20 g。以上药物先加水500 mL，浸泡20 min，中煎取汁300 mL，150 mL/次，2次/d(早晚各一次)，治疗3个月。

1.3 观察指标和检测方法 (1)治疗3个月，比较两组患者的治疗效果。(2)比较两组患者治疗前后肝功能变化。采集治疗前后空腹静脉血5 mL，以2 500 r/min的速度离心处理10 min后分离血清，半径为4 cm，采用钒酸盐氧化法测定血清中TBIL含量，采用动态比色法测定ALT、AST含量，试剂盒均由深圳海信公司提供，步骤按说话书进行。(3)比较两组患者治疗前后肠道菌群变化及改善情况。采用细菌16SrD-NA荧光定量PCR法(生产厂家：广州兴华科技公司)测定粪便中肠道菌群水平，具体包括双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌，步骤按说明书进行。(4)比较两组患者治疗前后免疫功能变化。血清采集方法同(1)，采用流式细胞仪(生产厂家：武汉宏盛科技公司)检测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+等免疫指标，步骤按仪器说明书进行。(5)统计两组患者不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准[8]完全缓解：已知病灶消失，且持续≥4周；部分缓解：肿瘤病灶最大单径之和缩小＞30%，且持续≥4周；进展：肿瘤病灶最大单径之和增大＞20%或有新病灶出现；其余为稳定。总缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS21.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总缓解率为90.00%，明显高于对照组66.67%，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的肝功能比较 治疗前，两组患者的肝功能比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的TBIL、AST、ALT表达水平均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后的肠道菌群比较 治疗前，两组患者的肠道菌群比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的双歧杆菌、乳酸杆菌均升高，观察组明显高于对照组，而肠杆菌降低，观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的肝功能比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的肝功能比较(±s)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数30 30治疗前34.12±4.11 33.98±4.31 0.128 0.898治疗后15.31±2.11a 19.87±3.09a 6.675 0.001治疗前90.31±4.55 89.96±3.87 0.321 0.749治疗后34.76±5.17a 50.76±6.89a 10.173 0.001治疗前112.54±12.43 113.09±11.98 0.174 0.862治疗后37.12±4.11a 61.32±5.67a 18.927 0.001 TBIL(μmol/L) AST(IU/L) ALT(IU/L)

表3 两组患者治疗前后的肠道菌群比较(±s，copies/g)

表3 两组患者治疗前后的肠道菌群比较(±s，copies/g)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数30 30治疗前8.11±1.45 8.15±1.21 0.116 0.908治疗后9.87±0.78a 9.21±0.66a 3.538 0.001治疗前7.21±1.21 7.09±1.01 0.417 0.678治疗后9.66±1.31a 8.54±1.23a 3.413 0.001治疗前9.87±1.19 9.79±1.14 0.265 0.791治疗后37.12±4.11a 61.32±5.67a 18.927 0.001双歧杆菌 乳酸杆菌 肠杆菌

2.4 两组患者治疗前后的免疫功能比较 治疗前，两组患者的细胞免疫功能比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，且观察组明显高于对照组，而CD8+降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的免疫功能比较(±s，%)

表4 两组患者治疗前后的免疫功能比较(±s，%)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数30 30治疗前63.13±5.19 62.98±4.89 0.115 0.908治疗后69.87±5.28a 66.12±5.61a 2.666 0.009治疗前28.12±3.11 27.98±3.51 0.163 0.871治疗后38.21±4.09a 34.11±3.89a 3.978 0.001治疗前33.09±3.11 33.21±2.98 0.152 0.879治疗后26.11±2.99a 29.87±2.18a 5.565 0.001治疗前1.27±0.21 1.24±0.22 0.540 0.591治疗后1.89±0.32a 1.53±0.28a 4.637 0.001 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+

2.5 两组患者的不良反应比较 两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.579，P=0.447＞0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，我国肝癌的患病率占全球50%以上，给患者的身心带来较大痛苦[9]。西医在肝癌治疗过程中虽可改善病情，但复发率高、转移率高，总体效果不尽人意。近年来有研究表明[10]，中医治疗肝癌效果理想，可在一定程度上抑制肿瘤进展，维护人体正气，改善临床症状，促进疾病转归。

中国医学将肝癌归属于“臌胀”、“黄疸”、“脾积”、“肝积”等范畴，多因毒邪迁延留滞、七情郁结、饮食内伤所致，病机为本虚标实、因虚致病，对患者的生活质量造成严重影响[11-12]。针对肝癌中医病因病机，本研究采用中医正肝方对肝癌患者进行治疗。结果显示中医正肝方，联合治疗的总缓解率为90.00%，显著高于常规西医治疗的66.67%，表明在常规西医治疗基础上联合中医正肝方治疗肝癌可明显提高治疗效果。中医正肝方中灵芝具有扶正益气的作用，白术具有健脾化湿的作用，丹参具有止痛活血的作用，半莲枝、白花蛇舌草具有清热解毒利湿的作用，茵陈具有利湿清热的作用，同时也具有利胆、保肝、抗病毒、抗肿瘤的作用，川穹具有活血化瘀的作用，黄芪、女贞子、枸杞子具有补虚扶正的作用[13]。全方共奏活血软坚、益气养阴、清热解毒、益气扶正的功效[14]。本研究表明经联合治疗的患者，其肝功能改善效果明显优于常规西医治疗。分析原因为茵陈具有保肝、利胆的作用，而丹参具有活血止痛、改善肝脏微循环障碍的的作用，有效促进肝细胞再生。

正常情况下，肝脏组织能够清除来自肠道的肠源性细菌和真菌，若肝脏组织受损，可累及肠道微生态出现异常，进而导致肠道屏障功能受损，进一步诱导肠道细菌及其各种代谢产物大量进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，导致肝细胞出现凋亡或坏死[15]。近年来，关于肠道微生态平衡与肝病之间关系的研究越来越受到医学研究者的重视。本次研究也重点分析了中医正肝方对肝癌患者肠道菌群的影响，研究结果显示，中医肝正方联合西药治疗患者的双歧杆菌、乳酸杆菌明显升高，而肠杆菌降低，效果优于常规西医治疗患者，表明中医正肝方可有效调节肠道菌群。分析原因为黄芪、丹参具有扶植有益菌、抑制有害菌的作用，进而改善患者肝功能，促进疾病好转。

资料表明，在正常情况下，机体血肿T淋巴细胞亚群能够维持机体正常的免疫功能，CD8+T细胞具有抑制作用，CD3+T细胞代表总的T细胞数量，CD4+T细胞具有杀灭肿瘤细胞的作用，三者之间具有协调制衡的作用，共同参与了对机体免疫调节，维护机体正常所需[16-17]。本研究表明，联合治疗后患者的T淋巴细胞改善情况明显优于常规西医治疗患者，表明中医正肝方能够有效改善提高患者的免疫功能。分析原因为中医正肝方能够最大限度的杀死肿瘤细胞后有效修复患者的免疫功能，让机体正常的免疫细胞杀灭残存的肿瘤细胞，提高机体抗癌能力，从而达到治愈肿瘤的目的，体现了中医治疗肝癌的独特优势[18]。从安全性方面看，两组患者不良反应发生率比较无明显差异，提示中医正肝方治疗肝癌不会增加不良反应，具有较高的安全性。

综上所述，中医肝正方治疗肝癌效果显著，可有效改善患者的肝功能，调节肠道菌群变化，提高免疫功能，安全性高，可在临床推广运用。