祛邪胶囊治疗晚期结直肠癌疗效及安全性的随机对照临床试验

张彤 杨宇飞

摘要 目的：對前期祛邪胶囊临床随机对照试验（RCT）的数据进行更新，验证祛邪胶囊治疗晚期结直肠癌患者生存期的疗效和安全性。方法：选取2014年4月1日至2015年7月31日中国中医科学院西苑医院肿瘤科门诊和住院的有明确病理诊断的晚期结直肠癌患者60例作为研究对象，采用区组随机、双盲、安慰剂对照的方法将受试者分为观察组和对照组，每组30例。观察组采用祛邪胶囊联合常规治疗，对照组采用祛邪胶囊安慰剂联合常规治疗，治疗3个月后长期随访，观察2组的总生存期、无进展生存期、安全性指标和不良反应。随访至2021年2月20日，全部受试者均达到了临床终点，最长随访时间74个月。结果：观察组中位生存期较对照组延长了9.6个月（23.9比14.3，P=0.032），2组中位无进展生存均为6个月，差异无统计学意义（P=0.60）。在结肠亚组、左半结肠亚组、二线及二线以上治疗亚组、非靶向治疗亚组、RAS野生型亚组中，观察组与对照组的OS差异均有统计学意义（P=0.018，0.037，0.007，0.022，0.019）;在化疗亚组中，观察组总生存期较对照组延长了9.7个月，临床获益明显，趋势有差异（ P=0.072）。祛邪胶囊安全性良好。结论：祛邪胶囊可以延长晚期结直肠癌患者的生存期且安全性良好。

关键词 祛邪胶囊;晚期结直肠癌;阴阳攻积丸;随机对照临床试验;中西医结合

Randomized Controlled Clinical Trial of Efficacy and Safety of Quxie Capsules in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer

ZHANG Tong， YANG Yufei

（Oncology Department， Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 10091， China）

Abstract Objective：Update the RCT data of Quxie Capsules in early stage， and verify the efficacy and safety of Quxie Capsules in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer （mCRC）. Methods：From April 1， 2014 to July 31， 2015， a total of 60 patients with advanced colorectal cancer and clear pathological diagnosis in the outpatient and inpatient Department of Oncology Department of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences were selected as the research objects. The subjects were divided into a treatment group and a control group by a randomized， double-blind， placebo-controlled method， with 30 cases in each group. The treatment group was treated with Quxie Capsules combined with conventional treatment， and the control group was treated with Quxie Capsules placebo combined with conventional treatment. Long-term follow-up was after 3 months of treatment， the overall survival， progression-free survival， safety indicators and adverse reactions of the 2 groups were observed.Results：Follow-up until February 20， 2021， all subjects reached the clinical endpoint. The longest follow-up time was 74 months. The median survival time of the treatment group was 9.6 months longer than that of the control group （23.9 vs. 14.3， P=0.032）. The median progression-free survival in both groups was 6 months， and the difference was not statistically significant （P=0.60）. In the colon subgroup， left colon subgroup， second-line and above second-line treatment subgroup， non-targeted therapy subgroup， and RAS wild-type subgroup， the difference in OS between the treatment group and the control group was statistically significant （P=0.018， 0.037， 0.007， 0.022， 0.019）; in the chemotherapy subgroup， the overall survival of the treatment group was prolonged by 9.7 months compared with the control group， the clinical benefit was obvious， and the difference was trending （P=0.072）. Quxie capsules are safe. Conclusion：Quxie Capsules can prolong the survival and safety of patients with advanced colorectal cancer with good safety.

Keywords Quxie Capsules; Metastatic colorectal cancer; Yinyang Gongji Pills; Randomized controlled clinical trial; Integrated traditional Chinese and Western medicine

中图分类号：R289.5;R735.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.004

最新的流行病学资料显示，全球范围内结直肠癌在男性、女性中均为第3大常见恶性肿瘤，死亡率居所有恶性肿瘤第2位[1-2]。在我国，结直肠癌的发病率逐年攀升，现居我国恶性肿瘤第3位，死亡率居第5位[3-4]。中医在治疗结直肠癌方面有丰富的临床经验，在延长患者生存、提高患者生命质量等方面发挥着重要作用。祛邪胶囊出自明代医家李中梓所设古方“阴阳攻积丸”，结合我科杨宇飞主任医师多年临床经验化裁而成。祛邪胶囊在我科临床应用已经10余年，在前期的临床试验中我们发现，祛邪胶囊可以降低Ⅱ-Ⅲ期结肠直肠癌术后复发转移率[5]。早在10年前，我们曾开展一项小样本的祛邪胶囊治疗晚期结直肠癌的随机对照研究，结果显示观察组中位生存期（Median Survival Time，MST）较对照组延长了4个月（P<0.05）。但是由于样本量太少（40例）、没有设置盲法和安慰剂对照、治疗混杂因素过多等问题，使得最终结论的可信度降低[6]。在2014年，我们设计了祛邪胶囊治疗晚期结直肠癌的随机对照临床研究，将样本量扩大至60例，前期的研究数据表明，祛邪胶囊观察组的总生存期较对照组延长了约9个月（95%CI为11～22，P=0.060）[7]。2018年报告本研究数据时仍有36例受试者未达到临床终点，至2021年2月20日，全部受试者均达到了临床终点。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年4月1日至2015年7月31日中国中医科学院西苑医院肿瘤科门诊和住院的有明确病理诊断的晚期结直肠癌患者60例作为研究对象。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 经组织病理学确诊，符合第7版美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期诊断标准的晚期（Ⅳ期）结直肠癌患者。

1.2.2 中医辨证标准 参照原中华人民共和国卫生部1997年颁布《中药新药治疗结直肠癌的临床研究指导原则》，国家中医药管理局1994年发布的《中医病证诊断疗效标准》，中国中西医结合研究会老年病专业委员会制定的《虚证辨证标准》，结合“国家中医药管理局重点专科协作组结直肠癌诊疗方案”拟定中医证型。

1.3 纳入标准 1）明确病理诊断的晚期结直肠癌患者;2）卡氏评分在60分以上;3）年龄18～80岁;4）预计生存期≥3个月;5）受试者同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）既往或合并其他恶性肿瘤病史，但已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外;2）有急性脏器衰竭或其他需要抢救的情况，预计不能接受中医治疗者;3）患者已出现肠梗阻不能服用药物，需要静脉内高能营养;患有吸收不良综合征或其他影响胃肠道吸收的疾病，或患有活动性消化性溃疡病;4）预计生存期少于3个月。

1.5 剔除标准 1）不符合纳入标准而被误纳入的患者;2）虽被纳入但从未接受治疗的患者;3）观察记录严重不全者。

1.6 脱落标准

1）受试者依从性差;2）发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化不宜继续接受研究;3）受试者被破盲;4）受试者自行退出。

1.7 研究方法

1.7.1 試验设计

采用区组随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验的方法，由伯澳通（北京）医药科技有限公司专业统计人员以SAS（Proc Plan）统计软件随机种子发生器产生随机种子，制定区组个数为5，区组长度为12，将60例患者按1∶1的比例分为观察组和对照组，每组30例。所选择的区组长度和随机初值种子参数等作为保密数据一起密封在盲底中，随机表及应急信封均封藏在不透光的信封中，该表交第三方北京岐黄药品临床研究中心妥善保管，确保在揭盲之前患者、研究人员及结局评估者均不知晓患者组别。此研究通过西苑医院伦理委员会的审核批准（伦理审批号：2013XL071-1），并在中国临床试验中心注册（注册号：ChiCTR-IOR-16009733），北京岐黄药品临床研究中心负责课题的监察。本临床试验的方案可通过电子邮件向作者或通信作者获取。

1.7.2 样本量

样本量估算的依据如下：按Epicalc2000样本估算程序计算，取α=0.05，β=0.2，δ=15%，根据文献及前期小样本研究结果，取观察组1年生存率为70%，中位生存期17个月，对照组55%，中位生存期13个月，按1∶1入组分配设计，上式计算并考虑10%的脱落率，临床实际情况及经费，确定观察组和对照组每组30例，共60例。

1.7.3 治疗措施及随访

1）观察组：采用祛邪胶囊联合常规治疗（放疗、化疗、靶向治疗、对症治疗、营养支持治疗、中医治疗）。祛邪胶囊由中国中医科学院西苑医院制剂科加工生产，每次0.05 g/kg，2次/d口服，连服20 d，停用10 d，30 d为1个疗程，共服用3个疗程。

2）对照组：采用同观察组相同的常规治疗的基础上加用安慰剂胶囊。安慰剂胶囊由中国中医科学院西苑医院制剂科加工生产，外观、重量、颜色与祛邪胶囊一致。每次0.05 g/kg，2次/d口服，连服20 d，停用10 d，30 d为1个疗程，共服用3个疗程。

3个疗程治疗结束后进入长期随访，每3个月门诊或电话随访患者生存及疾病进展情况。

1.8 观察指标

主要疗效指标：1）总生存期（Overall Survival，OS）。2）无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）。计算入组后OS和PFS，数据截止到2021年2月20日。次要疗效指标：中医症状评分、肿瘤标志物，治疗前后均记录1次，观察变化。安全性指标：血常规，肝功能、肾功能。如发生不良事件及时记录及处理。

1.9 统计学方法

本研究统计工作由中国人民大学统计学院完成，采用R 3.2统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，不符合的用中位数、四分位间距、最小值、最大值描述，计数资料（如人口学和基线资料）用χ2检验，样本量不满足χ2检验的用Fisher精确检验。主要指标：OS和PFS生存曲线绘制用Kaplan-Meier法，采用log-rank检验2组差异。亚组分析按照年龄、左右半结肠、KRAS基因状态、是否化疗为依据分组讨论OS、PFS的差异。次要疗效指标：中医症状定性分析采用χ2检验，肿瘤标志物、安全性指标采用治疗前后差值的配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

在整个试验过程中，共有121例患者进入筛选，筛选失败61例，入组60例，首例入组时间2014年4月4日，最后1例入组时间2015年7月27日，末次随访时间2021年2月20日，最长随访时间74个月。筛选入组患者60例，剔除3例，脱落3例。其中，010号因自行退出试验，012、049号失访，023、041、060号因未按照方案完成服药而剔除。至研究结束最终纳入分析的为54例，观察组25例，对照组29例。筛选过程见图1，2组患者人口学资料及基线资料比较见表1。

表1表明2组在年龄、原发部位、转移部位、病理类型、基因类型、分化程度、是否放化疗等方面差异均无统计学意义（P<0.05），具有可比性。对照组较观察组中男性偏多、女性偏少，存在组间不均衡的情况。尽管性别因素对晚期结直肠癌预后的影响仍存在一定争议，但是从近年来几个国际大型临床试验的结果看来，男性晚期结直肠癌患者整体预后可能略优于女性患者[8-9]，因此拥有更多男性患者的对照组的整体预后可能更有优势，所以不会夸大观察组的治疗作用。

2.2 OS和PFS

观察组和对照组的MST分别为23.9个月和14.3个月，差异有统计学意义（P=0.032）。见图2。进展生存期均为6个月，差异无统计学意义（P=0.60）。见图3。

2.3 亚组分析

在结肠亚组、左半结肠亚组、二线及二线以上治疗亚组、非靶向治疗亚组、RAS野生型亚组中，观察组与对照组OS比较差异有统计学意义;在化疗亚组中，观察组与对照组OS比较差异无统计学意义。见表2，图4～9。

2.4 中医症状评分

将中医症状评分治疗前后改善情况做配对t检验，结果显示2组差异无统计学意义（P>0.05）。大便干结、稀便、畏寒、乏力、气短、耳鸣等中医相关症状，治疗前后2组差异无统计学意义（P>0.05）。

2.5 安全性指标

对数据进行正态性检验，若满足正态性检验，则进行方差齐性检验，若方差齐，则进行t检验;若方差不齐，则进行非参数检验;若不服从正态分布，则采用非参数检验的方法（Wilcoxon检验）。其中血小板、AST、CREA采用t检验;血白细胞、血红蛋白、谷丙转氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）采用Wilcoxon检验。定量及定性分析2组差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4～5。

2.6 不良事件

对不良事件采用最新版国际医学用语辞典（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）中文版进行编码，严重程度参照国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）分级，总结2组患者全部不良事件、相关的不良事件、严重不良事件、导致脱落的不良事件。结果显示，观察组出现1例相关的不良事件，无严重和导致脱落的不良事件发生。见表6。

按照系统器官分类（System Organ Classification，SOC）和首选术语（Preferred Terms，PT），列出所有不良事件清单并做频数分析，包括（例数、例次、发生率）。观察组022号受试者出现1次“上腹痛”症状，在停药后症状缓解，结合临床实际情况考虑与实验药物相关，其余不良事件考虑与实验药物无关。见表7。

3 讨论

在真实世界中，Ⅳ期结直肠癌患者的中位生存期约为18个月[10]。我科前期完成的中西医结合治疗对晚期结直肠癌患者预后影响的队列研究结果显示，中西医结合队列的中位总生存期（Median Overall Survival，mOS）为18个月（95%CI为15～21），西医队列的mOS为16个月;在女性、右半结肠、一线治疗亚组中，中西医结合队列的OS和PFS均优于西医队列，差异有统计学意义[11]。考虑到本研究54例患者中仅有9例是一线治疗，说明针对大部分整体体质状况已经下降的接受二线及二线以上治疗的患者，2组仍然接近甚至超过了18个月的真实世界中位生存期，体现出祛邪胶囊联合常规治疗对晚期结直肠癌患者的整体生存优势。

本研究的数据更新与2018发表在中国中西医结合杂志（英文版）的数据（以下简称第一版）相比较，有以下几点意义：1）OS的延长更精确，更新后观察组中位生存期较对照组延长了9.6个月，而第一版中的中位生存期延长为9.0个月。原因是第一版数据的观察组生存期较好，95%置信区间上限未达到，长期随访后，观察组的患者全部達到临床终点，观察组的中位生存期也随之延长。进一步说明祛邪胶囊能够延长晚期结直肠癌患者的生存期。2）观察组总生存期有延长，但是无进展生存期在组间比较差异无统计学意义，这说明近期疗效并不能完全反映中医药治疗的优势和特点，而延长“带瘤生存”的时间是中医药治疗晚期结直肠癌的优势，具有更高的现实意义。3）从基线分析中可以看出，在观察组患者中仅有3例是一线治疗，7例接受了化疗，3例

接受了靶向治疗，均少于对照组，观察组中接受二线及二线以上治疗和接受单纯中医治疗的患者更多，而观察组更优的生存获益进一步验证祛邪胶囊治的疗效。4）本研究数据更新与第一版在各亚组分析中的结论一致，在结肠亚组、左半结肠亚组、二线及二线以上治疗亚组、非靶向治疗亚组、RAS野生型亚组中，观察组与对照组的OS差异有统计学意义;在化疗亚组中，观察组OS较对照组延长了9.7个月，临床获益明显，而且上述亚组中接受西医治疗的患者比例观察组均小于对照组，说明祛邪胶囊在各亚组的患者中疗效更加明显。5）2组在改善中医症状方面比较差异无统计学意义，这可能是因为2组患者的基础治疗中都含有中医治疗，而辨证论治指导下的中医治疗对改善症状更具优势，可能反而弱化了祛邪胶囊对症状的改善，使得2组中医症状积分差异不大。6）祛邪胶囊服用安全性良好，未出现Ⅲ级以上血液血毒性和肝肾功能损伤。观察组有1例患者出现1次腹痛考虑可能与祛邪胶囊相关。祛邪胶囊的主要成分中，除巴豆外其他中药均为临床常见药物，患者服用后极少出现腹痛，而巴豆除了有强烈的致泻作用外，其所含的巴豆毒素还可以导致恶心、呕吐、上腹部疼痛、头痛、头晕等症状。尽管祛邪胶囊中使用的是巴豆霜，而且严格控制在药典规定的安全剂量范围内，但仍不可避免个别敏感体质的患者对其产生不良反应。

观察组成为：巴豆霜、川乌、吴茱萸、干姜、官桂、人参等。本方以巴豆为君药。巴豆性辛热，有大毒，《本经》谓：“主伤寒温疟寒热，破癥瘕结聚坚积，留饮痰癖，大腹水肿。荡练五脏六腑，开通闭塞，利水谷道。去恶肉。”本方用之取其温阳而通下，则邪有出路，其积可消。《本草通玄》：“巴豆性热，脏病多寒者宜之。东垣治五积属脏者多用巴豆。”自秦汉以来，医家根据中医学理论，对于巴豆用作治积之主药是很明确的，而且对巴豆的作用特点也有深刻的认识。川乌为乌头之母根，性味辛苦热，有大毒，较之附子，短于温阳而长于通络散寒。《本经》谓“破癥坚积聚血瘕”，在本方中合巴豆以辛苦热之性以治寒湿所成之积。吴茱萸味辛苦，性热，归肝、脾、胃、肾经，《景岳全书》言其“能助阳健脾，除阴毒疼痛，止痛泻血痢，厚肠胃，去湿气肠风痔漏”。干姜味辛，性热，归脾、胃、肾、心、肺经。官桂味辛甘，性大热，归肾、脾、心、肝经，《医学启源》言其“补下焦火热不足，治沉寒瘤冷之病”。以上四味，皆辛热之品，辅助巴豆助阳散寒，使阳气足而阴寒消。人参味甘，微苦，性微温，归脾、肺经。本方用之，是为补五脏之虚，更可防全方攻伐太过，寓补于攻之中。因病位在大肠，本方用药多走气分而少走血分。大肠属手阳明，性质属阳，而其所伤为纯阴之寒湿，因此治疗用药多用辛温通气分的药物。

关于祛邪胶囊作用机制的研究，杨宇飞教授团队获得了多项包括国家自然科学基金等课题或项目的资助。在前期基础研究中我们得知，祛邪胶囊的作用机制可能与抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞的自噬和凋亡有关。现代药理研究表明，巴豆中的提取物Ent-Kaurane Diterpenoids可通过由活性氧介导的JNK信号通路的磷酸化而诱导结直肠肿瘤细胞的凋亡，从巴豆中提取的生物碱还可以抑制黑色素瘤K23细胞和人结肠癌HT29细胞[12-13]。吴茱萸碱能够抑制大肠癌细胞株HT29的增殖过程并下调血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）的表達，吴茱萸碱可诱导结肠癌Lovo细胞发生自噬[14-15]，同时吴茱萸对肠道功能还有双向调节作用，能够拮抗巴豆的致泻作用。体外实验发现祛邪胶囊含药血清对肠癌细胞HCT-116的显著抑制作用，优于其他组织来源的3种肿瘤细胞，并且可以通过凋亡通路诱导肿瘤细胞死亡，而对于正常来源的人外周血单个核细胞具有促增殖作用，表明祛邪胶囊体外可能具有较高的生物学效应[16]。通过体内实验发现，祛邪胶囊可抑制CT-26移植瘤小鼠肿瘤细胞的增长，通过流式细胞术发现，与对照组比较祛邪胶囊促进了Th1/Th2向Th1漂移，Th17/Treg平衡向Th17漂移，促进了体内的肿瘤免疫反应。通过对影响Th1/Th2比值及Th17/Treg比值的上游蛋白T-bet，Foxp3分析发现，在观察组T-bet及Foxp3蛋白的表达增加。此外，祛邪胶囊促进了凋亡相关蛋FasL，Bim，Cleavd Caspse-3，Bcl-2等分子的表达，说明在发挥抗肿瘤免疫的同时还可发挥细胞毒作用，而这些作用是通过对Foxo1的调节实现的。体外沉默Foxo1后，相应蛋白的表达水平降低，且祛邪胶囊的作用减弱，这也论证了上述结论[17]。而在动物实验中，经祛邪胶囊干预的小鼠粪便具有抑制肿瘤生长的作用，证实了祛邪胶囊可通过调节肠道菌群发挥抗肿瘤作用。

基于本研究的结论，祛邪胶囊在晚期结直肠癌的治疗中安全有效，进一步丰富了晚期结直肠癌的综合治疗手段，值得在临床中推广应用。但是我们仍然能够看到本研究存在的问题。1）因受限于研究时间和经费，本研究样本量较小，出现了个别亚组中有临床意义但差异无统计学意义的情况。2）祛邪胶囊干预时间较短，恐不能充分体现其治疗作用。3）2组中的基础治疗均为中西医结合治疗，包括常规的中医辨证治疗和西医的化疗、放疗、靶向治疗。尽管2组间西医治疗的基线均衡具有可比性，但是由于基于“辨证论治”的中医治疗是个体化治疗，因此很难将各组患者接受的中医治疗进行量化比较。由于每组都混杂了中医治疗，干预因素较多，使得祛邪胶囊的疗效不能得到充分清晰的验证。在未来，我们准备进一步扩大样本量，减少其他中医干预因素，延长祛邪胶囊干预时间，通过高质量的多中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验进一步验证祛邪胶囊治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性。

参考文献

[1]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]张晓飞，韩竞春，于剑，等.奥沙利铂联合雷替曲塞治疗老年晚期结直肠癌患者的疗效观察[J].中国药物经济学，2019，14（2）：80-83.

[3]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2015[J].CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

[4]Chen W，Zheng R，Zeng H，et a1.Annual report on status of cancer in China，2011[J].Chin J CancerRes，2015，27（1）：2-12.

[5]杨宇飞，许云，吴煜，等.祛邪胶囊减少大肠癌术后复发转移的临床随机双盲对照研究[J].中国中西医结合杂志，2007，27（10）：879-882.

[6]杨宇飞，陈崭新，许云，等.祛邪胶囊对晚期结直肠癌患者生存期和生活质量的随机对照研究[J].中国中西医结合杂志，2008，28（2）：111-114.

[7]Zhang T，Yang YF，He B，et al.Efficacy and Safety of Quxie Capsule in Metastatic Colorectal Cancer：A Double-Blind Randomized Placebo Controlled Trial[J].Chin J Integr Med，2018，24（3）：171-177.

[8]Hendifar A，Yang D，Lenz F，et al.Gender disparities in metastatic colorectal cancer survival[J].Clin Cancer Res，2009，15（20）：6391-6397.

[9]Tejpar S，Stintzing S，Ciardiello F，et al.Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer：Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials[J].JAMA Oncol，2017，3（2）：194-201.

[10]Castleberry AW，Güller U，Tarantino I，et al.Discrete improvement in racial disparity in survival among patients with stage Ⅳ colorectal cancer：a 21-year population-based analysis[J].J Gastrointest Surg，2014，18（6）：1194-1204.

[11]Zhang T，He WT，Zi MJ，et al.Cohort Study on Prognosis of Patients with Metastatic Colorectal Cancer Treated with Integrated Chinese and Western Medicine[J].Chin J Integr Med，2018，24（8）：573-578.

[12]Thuong PT，Khoi NM，Ohta S，et al.ent-kaurane diterpenoids from Croton tonkinensis induce apoptosis in colorectal cancer cells through the phosphorylation of JNK mediated by reactive oxygen species and dual-specificity JNK kinase MKK4[J].Anticancer Agents Med Chem，2014，14（7）：1051-1061.

[13]Montopoli M，Bertin R，Chen Z，et al.Croton lechleri sap and isolated alkaloid taspine exhibit inhibition against human melanoma SK23 and colon cancer HT29 cell lines[J].J Ethnopharmacol，2012，144（3）：747-753.

[14]李俊霖，韩少良，范霞，等.吴茱萸碱对人结肠癌细胞自吞噬的影响[J].中华普通外科杂志，2011，26（1）：41-44.

[15]王元惠，周振华.吴茱萸碱对大肠癌细胞株HT29恶性生物学行为及Wnt/β-catenin信号通路的调控作用[J].海南医学院学报，2016，22（8）：729-731，735.

[16]丁宁，杨宇飞，刘羿男，等.清血颗粒与祛邪胶囊对人结直肠癌HCT-116细胞的增殖抑制作用及其机制研究[J].中国中医基础医学杂志，2013，19（1）：38-40.

[17]Chen D，Yang Y，Yang P.Quxie Capsule Inhibits Colon Tumor Growth Partially Through Foxo1-Mediated Apoptosis and Immune Modulation[J].Integr Cancer Ther，2019，18：1534735419846377.

（2021-03-10收稿 責任编辑：徐颖）