不同剂量右美托咪定联合舒芬太尼对全髋关节置换术患者术中及术后的影响

陶芸生 江昭林 甘泉 吴向南

人工全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA) 是有效治疗老年髋部骨折的方法，能够解除或缓解患者疼痛、改善髋部功能[1]。在发达国家，每年有 50 万例需要行 THA 治疗，预估到 2030 年，THA 需求量将增加 174%[2]。在我国，56.78% 的髋部骨折患者需行 THA 治疗[3]。但 THA 创伤较大，会引起患者术后疼痛，激活炎症反应易导致术后各种并发症发生[1]，尤其老年患者生理功能减退，手术耐受性下降，影响 THA 治疗效果，增加医疗成本。此外，全身麻醉也会引起机体应激反应，导致炎症反应和免疫功能抑制[4]。有效麻醉管理策略能降低 THA 术后疼痛、炎症反应等临床问题。近期作为全身麻醉辅助药物右美托咪定(dexmedetomidine，DEX) 在临床中受到极大关注。DEX 是一种高度选择性 α2 肾上腺素受体激动剂，具有镇痛作用[5]。由于有中枢性抗交感作用及抗焦虑药物属性，其可以有效抑制插管引起的应激反应[6]。最近一项研究证实 DEX 辅助常规全身麻醉可缓解 THA 术后疼痛，改善术后认知功能，提高患者免疫能力作用[7]。但是，查阅相关文献发现许多临床研究中使用的 DEX 剂量似乎不一致。大致分为 3种[8-9]：低剂量(0.25 µg / kg)、中等剂量(0.50 µg / kg) 及高剂量(1.00 µg / kg)。为此，本研究选取 2016年10月至 2020年10月，因老年髋部骨折于我院行 THA 治疗的患者。分别给予不同剂量的 DEX 辅助全身麻醉，探讨 DEX 在手术过程中的麻醉效果及术后恢复情况，确定最佳剂量以达到最佳疗效。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1.纳入标准：( 1) 符合 THA 手术适应证；(2) 根据病史、体格检查和实验室检查，健康状况良好；( 3) 年龄 > 18岁；( 4) 美国麻醉医师协会(American association of anesthesiologists，ASA) Ⅱ 级或 Ⅲ 级；( 5) 体重 45～75 kg，BMI 19～24；( 6) 简易精神状态量表(simple mental state scale，MMSE) > 27 分。

2.排除标准：( 1) 存在气管插管困难；( 2) DEX 过敏或过敏体质；( 3) 酒精或药物成瘾；( 4) 心律失常、房室传导阻滞、肝肾功能不全、肺部疾病、内分泌疾病及其它可能影响试验结果的疾病或病理状态；( 5) 严重听力、视觉障碍或其它妨碍与受试者交流情况；( 6) 长期服用镇静剂、催眠药和抗抑郁药；( 7) 脑梗死、器质性脑疾病或精神疾病史。

二、一般资料

本组共纳入 195例。根据随机数字表法分为 D1 组 (n= 65)、D2 组(n= 65) 及 D3 组(n= 65)。三组患者临床资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)(表1)。本次研究经医院伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

表1 三组患者临床资料比较(n = 65) Tab.1 Comparison of clinical data among the three groups(n = 65)

三、麻醉方法

术中全程监测，包括 5 导联心电图、动态血压、血氧饱和度、双频谱指数(bispectral index，BIS) 等生命体征指标。麻醉诱导药物：0.05 mg / kg 咪达唑仑，4～5 μg / kg 芬太尼，1.0～1.5 mg / kg 依托咪酯，0.15 mg / kg 顺式阿曲库铵。行气管插管，机械通气，设置参数：潮气量为 8～10 ml / kg，呼吸频率为 10 次 / min，术中呼气末 CO2分压和 BIS 值分别维持在 35～45 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa) 和 40～60 之间。在麻醉诱导前，D1 组、D2 组及 D3 组静脉输注 DEX，剂量分别为 0.25 µg / kg、0.50 µg / kg 及 1.00 µg / kg，输注 10 min。麻醉维持：0.05～ 0.10 mg /(kg·h) 顺式阿曲库铵，4～8 mg /(kg·h) 异丙酚，芬太尼 0.1～0.2 μg /(kg·min)。术中根据患者情况调整异丙酚和芬太尼剂量。术后立即停止用药。自主呼吸恢复后静脉注射 0.02 mg / kg 新斯的明和 0.01 mg / kg 阿托品，待患者清醒具备拔管指征后拔出气管插管。

四、观察指标

1.血流动力学：收集三组患者麻醉前 1 min(T0)、给药 5 min(T1)、麻醉诱导后 2 min(T2)、气管插管 1 min(T3)、气管插管 3 min(T4)、气管插管 5 min(T5) 的心率(heart rate，HR)、血压 [ 舒张压(diastolic blood pressure，DBP) 及收缩压(systolic blood pressure，SBP) ]。

2.镇痛效果：采用疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS) 评估三组患者术前(T0)，术后 2 h(T1)、6 h(T2)、10 h(T3)、14 h(T4)、18 h(T5)、22 h(T6)、24 h(T7) 疼痛程度。VAS 评分满分 10 分，与患者疼痛程度呈正相关。

3.认知功能：采用 MMSE 评估三组患者术前 1 天(T0)，术后 6 h(T1)、24 h(T2)、36 h(T3)、72 h(T4) 认知功能。MMSE 满分 30 分，与患者认知功能呈正相关。MMSE ≥ 28 分：认知功能正常； 24～27 分：认知功能轻度受损；19～23 分：认知功能中度受损；≤ 18 分：认知功能重度受损。

4.炎症反应：采用酶联免疫吸附试验测定三组患者术前(T0)，术后 6 h(T1)、24 h(T2)、48 h(T3) 血清中 C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-10(interleukin-10，IL-10) 水平。

5.并发症：观察并记录三组患者出现的并发症，主要包括心动过缓(HR 低于 60 次 / min)、刺激性咳嗽、呼吸抑制、低血压(DBP 低于 60 mm Hg，SBP 低于 90 mm Hg)、恶心和呕吐。

五、统计学处理

采用 SPSS 21.0 软件进行统计学分析，计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验。计量资料以x-±s表示，多组间比较采用方差检验，两两比较采用 SNK-q检验。P< 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、术中血流动力学特点

在 T1、T2、T3、T4、T5 时间点，D3 组及 D2 组的 HR、DBP 及 SBP 均低于 D1 组 (P< 0.05)，D3 组的 HR、DBP 及 SBP 均低于 D2 组(P< 0.05)(表2)。 表明血流动力学变化与 DEX 呈剂量依赖性。

表2 三组患者术中血流动力学比较(x-±s，n = 65) Tab.2 Comparison of intraoperative hemodynamics among the three groups(±s, n = 65)

表2 三组患者术中血流动力学比较(x-±s，n = 65) Tab.2 Comparison of intraoperative hemodynamics among the three groups(±s, n = 65)

注：与 D1 组比较，aP < 0.05；与 D2 组比较，bP < 0.05Notice: Compared with group D1, aP < 0.05; Compared with group D2, bP < 0.05

项目 T0 T1 T2 T3 T4 T5 HR(次 / min) D1 组 69.34± 4.91 72.34± 3.23 75.87± 4.29 82.41± 4.85 79.35± 4.33 78.22± 4.72 D2 组 70.65± 4.36 68.74± 3.11a 67.64± 3.67a 76.22± 3.59a 72.85± 4.06a 69.34± 4.25a D3 组 69.22± 4.65 63.65± 3.85ab 61.52± 3.82ab 71.63± 4.02ab 68.26± 4.21ab 66.48± 4.37ab F 值 1.895 106.421 217.653 108.652 114.362 123.874 P 值 0.153 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 DBP(mm Hg) D1 组 78.34± 8.98 80.55± 9.05 78.29± 9.05 89.52± 8.24 81.35± 7.33 78.43± 8.35 D2 组 75.65± 9.02 76.63± 8.82a 75.26± 8.79a 85.22± 7.88a 77.85± 8.06a 68.64± 7.17a D3 组 79.22± 9.11 73.54± 8.69ab 71.65± 8.82ab 80.36± 7.78ab 72.28± 6.95ab 67.28± 7.21ab F 值 2.753 10.235 11.998 21.523 24.436 41.689 P 值 0.066 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 SBP(mm Hg) D1 组 136.67±10.87 135.44±11.28 134.52±11.54 152.52±10.14 147.65±12.58 138.52±12.27 D2 组 135.75±10.45 131.27±11.25a 128.24±10.04a 145.24±11.24a 130.24±11.14a 116.76± 9.15a D3 组 137.52±10.63 127.52±10.37ab 121.28±11.08ab 130.12±10.37ab 121.48±10.55ab 112.43± 9.28ab F 值 0.287 9.617 23.986 75.623 87.958 11.925 P 值 0.751 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

二、术后疼痛程度特点

在 T1、T2、T3、T4、T5、T6 时间点，D3 组及 D2 组的 VAS 评分均低于 D1 组(P< 0.05)，D3 组的 VAS 评分低于 D2 组 (P< 0.05)。表明术后镇痛效果与 DEX 呈剂量依赖性。在 T7 时间点，三组患者的 VAS 评分比较差异无统计学意义(P< 0.05)(表3)。

表3 三组患者手术前后 VAS 评分比较(x-±s，n = 65) Tab.3 Comparison of postoperative VAS among the three groups(±s, n = 65)

表3 三组患者手术前后 VAS 评分比较(x-±s，n = 65) Tab.3 Comparison of postoperative VAS among the three groups(±s, n = 65)

注：与 D1 组比较，aP < 0.05；与 D2 组比较，bP < 0.05Notice: Compared with group D1, aP < 0.05; Compared with group D2, bP < 0.05

时间点 D1 组 D2 组 D3 组 F 值 P 值T0 4.24±1.21 4.35±1.18 4.19±1.24ab 0.297 0.743 T1 1.59±0.18 1.33±0.17a 1.02±0.19ab 163.584 0.000 T2 3.72±1.07 3.04±1.05a 2.22±0.95ab 34.924 0.000 T3 4.25±1.12 3.75±1.20a 3.02±1.13ab 18.795 0.000 T4 4.74±1.28 4.13±1.18a 3.73±1.08ab 19.476 0.000 T5 4.42±1.22 3.52±1.06a 3.25±1.07ab 14.725 0.000 T6 3.76±0.79 3.31±0.82a 3.06±0.59ab 14.923 0.000 T7 3.52±0.68 3.23±0.76a 3.07±0.78ab 0.486 0.628

三、术后认知功能特点

在 T1、T2、T3、T4 时间点，D3 组及 D2 组的 MMSE 均高于 D1 组(P< 0.05)，D3 组的 MMSE 高于 D2 组(P< 0.05)(表4)。表明术后认知功能改善程度与 DEX 呈剂量依赖性。D3 组认知功能障碍发生率低于 D1 组及 D2 组(P< 0.05)；D2 组认知功能障碍发生率低于 D1 组(P< 0.05)(表5)。

表4 三组患者手术前后 MMSE 比较(x-±s，n = 65) Tab.4 Comparison of MMSE among the three groups(±s, n = 65)

表4 三组患者手术前后 MMSE 比较(x-±s，n = 65) Tab.4 Comparison of MMSE among the three groups(±s, n = 65)

注：与 D1 组比较，aP < 0.05；与 D2 组比较，bP < 0.05Notice: Compared with group D1, aP < 0.05; Compared with group D2, bP < 0.05

时间点 D1 组 D2 组 D3 组 F 值 P 值T0 29.45±0.58 29.32±0.62a 29.29±0.48ab 1.483 0.230 T1 19.11±0.79 25.31±0.66a 27.14±0.71ab2209.354 0.000 T2 21.36±1.01 26.46±0.89a 27.55±0.91ab 806.425 0.000 T3 21.75±0.63 26.47±0.55a 27.63±0.59ab1806.564 0.000 T4 22.54±0.48 27.79±0.51a 28.72±0.58ab2618.457 0.000

表5 三组患者术后认知功能状态比较(x-±s，n = 65) Tab.5 Comparison of postoperative cognitive function among the three groups(±s, n = 65)

表5 三组患者术后认知功能状态比较(x-±s，n = 65) Tab.5 Comparison of postoperative cognitive function among the three groups(±s, n = 65)

注：与 D1 组比较，aP < 0.05；与 D2 组比较，bP < 0.05Notice: Compared with group D1, aP < 0.05; Compared with group D2, bP < 0.05

认知功能状态 D1 组 D2 组 D3 组 χ2 值 P 值正常 34(52.3) 49(75.4) 58(89.2)轻度受损 12(18.5) 7(10.8) 6( 9.2)中度受损 15(23.1) 9(13.8) 1( 1.5)重度受损 4( 6.2) 0( 0.0) 0( 0.0)总发生率(%)47.7(31 / 65)24.6(16 / 65)a10.8(7 / 65)ab22.743 0.000

四、术后炎症反应特点

在 T2、T3、T4 时间点，D3 组及 D2 组的 CRP、TNF-α 及 IL-10 浓度均高于 D1 组(P< 0.05)，D3 组的 CRP、TNF-α 及 IL-10 浓度均高于 D2 组(P< 0.05)(表6)，表明术后炎症反应程度与 DEX 呈剂量依赖性。

表6 三组患者术后炎症反应比较(x-±s，n = 65) Tab.6 Comparison of postoperative inflammatory reaction among the three groups(±s, n = 65)

表6 三组患者术后炎症反应比较(x-±s，n = 65) Tab.6 Comparison of postoperative inflammatory reaction among the three groups(±s, n = 65)

注：与 D1 组比较，aP < 0.05；与 D2 组比较，bP < 0.05Notice: Compared with group D1, aP < 0.05; Compared with group D2, bP < 0.05

项目 T1 T2 T3 T4 CRP(mg / L) D1 组 9.47±2.76 18.52±4.53 25.63±5.89 34.62±8.53 D2 组 9.14±2.68 14.575±3.83a 19.68±5.14a 28.86±7.85a D3 组 9.22±2.56 12.68±4.12ab 16.58±5.52ab 22.64±6.18ab F 值 0.271 33.186 45.146 40.568 P 值 0.763 0.000 0.000 0.000 TNF-α(ng / L) D1 组 17.82±7.11 33.86±8.58 54.35±7.28 60.52±8.25 D2 组 16.86±6.89 27.36±6.58a 47.82±7.55a 51.55±8.17a D3 组 17.63±7.02 24.47±6.64ab 38.65±7.28ab 43.76±7.38ab F 值 0.342 28.125 74.425 72.476 P 值 0.711 0.000 0.000 0.000 IL-10(ng / L) D1 组 11.36±3.36 23.68±4.18 26.55±5.25 28.68±5.53 D2 组 12.22±3.79 20.37±4.35a 22.38±5.05a 24.38±5.01a D3 组 11.89±3.82 17.38±3.37ab 18.68±4.28ab 20.79±4.49ab F 值 0.912 40.552 42.352 40.125 P 值 0.403 0.000 0.000 0.000

五、并发症发生率

D3 组并发症总发生率高于 D1 组及 D2 组(P< 0.05)，D2 组并发症总发生率高于 D1 组(P< 0.05)。 其中 D3 组并发症主要集中在心动过缓(13.8%) 及低血压(15.4%)；D1 组并发症主要集中在呼吸抑制(7.7%) 及恶心和呕吐(9.2%)(表7)。

表7 三组患者并发症发生率比较 [ n = 65，n(%) ]Tab.7 Comparison of the complication incidence among the three groups [ n = 65, n(%) ]

讨论

有证据表明 DEX 在减轻气管插管引起的应激反应，维持血流动力学稳定性[10]，但在 THA 患者中实现这一目标的最佳剂量策略仍不明确。已有研究证实，在心肌缺血时刺激 α2 肾上腺素受体有益维持血流动力学[9]。DEX 可引起逆盗效应，即通过特定心外膜血管收缩效应阻止血液跨壁再分布，通过降低心率减少心肌耗氧量。DEX 可以降低高血压反应，通过激活运动神经元复合体中的 α2 受体调节血 压[11]。在麻醉和手术过程中使用 DEX 可以显著降低儿茶酚胺浓度，从而对患者起到镇静和抗焦虑作用，还可以增强手术和麻醉交感神经反射，从而稳定血流动力学稳定性。同时，DEX 通过激活 K+通道促进 K+信号转导，激活内源性睡眠促进通路产生催眠、镇痛作用[12]。本研究选取气管插管前后几个时间点评估不同剂量 DEX 对 THA 患者血流动力学影响。在 T1、T2、T3、T4、T5 时间点，D3 组及 D1 组的 HR、DBP 及 SBP 均低于 D1 组(P< 0.05)，D3 组的 HR、DBP 及 SBP 均低于 D2 组 (P< 0.05) 表明血流动力学变化与 DEX 呈剂量依赖性。然而由于 DEX 生理、药理作用，1.00 µg / kg DEX 可引起较高比例心动过缓(13.8%)、低血压(15.4%)。因此，在不同剂量中，0.50 µg / kg DEX 更能有效地维持血流动力学稳定性。

THA 患者术后会出现明显疼痛，但是疼痛程度在临床中被低估，超过 50% 的患者表现为重度疼痛[13]。既往研究证实 THA 术后疼痛可影响患者早期髋部活动和心理状态，延迟出院和早期康复[14]。因此，适当疼痛管理对于降低术后并发症和促进康复是非常重要的[15]。虽然许多镇痛药物已被作为常规措施使用，但如何优化术后疼痛控制仍是一个挑战。阿片类药物在 THA 术后疼痛的管理中发挥重要作用，但是其副作用较多，如呼吸抑制、药物成瘾、恶心和呕吐发生率高[7]。DEX 作为一种全身麻醉辅助用药在临床中已被广泛使用且常作为阿片类替代药物。迄今为止，DEX 剂量使用在 THA 患者中尚不明确。本研究结果显示，1.00 µg / kg DEX 在术后前 24 h 内的疼痛程度低于 0.25 µg / kg、0.50 µg / kg DEX，而在术后 24 h 时，疼痛程度无差异，这与 DEX 生物半衰期为 24 h 有关。此外，在 24 h 内，THA 患者术后疼痛降低程度与 DEX 呈现剂量依赖性。本研究结果表明，1.00 µg / kg DEX 镇痛效果满意，然而，DEX 镇痛作用研究数据有限，这种可以达到长期镇痛作用机制仍不清楚。DEX 镇痛效应可能通过蓝斑内去甲肾上腺素途径介导[16]；此外，基础研究表明 DEX 可能通过调节 JAK / STAT 通路来缓解疼痛[17]。

THA 手术创伤会导致患者体内应激反应及炎症反应，刺激 CRP、TNF-α 及 IL-10 分泌。DEX 减少儿茶酚胺释放，直接或间接作用于免疫细胞，维持自身免疫稳定性[18]。此外，DEX 可以调节 NF-κB 通路激活胆碱能抗炎通路，从而抑制 IL-10 和 TNF-α 释放达到抗炎作用[19]。在 T2、T3、T4 时间点观察到 1.00 µg / kg DEX 在降低 CRP、TNF-α 及 IL-10 浓度方面优于 0.50 µg / kg、0.25 µg / kg DEX。0.50 µg / kg DEX 在降低 CRP、TNF-α 及 IL-10 浓度方面优于 0.25 µg / kg DEX。表明术后炎症反应程度与 DEX 呈剂量依赖性。事实上，炎症反应与疼痛程度呈一定相关性[7]，DEX 与炎症反应及疼痛程度的剂量依赖性结果显示，炎症反应与疼痛程度之间协同性进一步放大 DEX 的临床效果。全身麻醉后认知功能障碍是术后精神障碍的常见临床表现之一，表现为记忆障碍、抽象思维障碍、麻醉后定向障碍，同时伴有社交活动减少，目前正逐渐成为临床关注的焦点。血流动力学参数、炎症反应及术后疼痛均可引起术后认知功能障碍[20]。除此之外，DEX 可降低谷氨酸神经毒性、神经特异性烯醇，保护神经元细胞[21]。因此，在 T1、T2、T3、T4 时间点观察到 1.00 µg / kg DEX 能更加显著地改善 THA 术后认知功能。

本研究比较 0.25 µg / kg、0.50 µg / kg 及 1.00 µg / kg 三种剂量 DEX，发现其与血流动力学稳定性、镇痛、炎症反应及认知功能均呈现一定剂量依赖性。这结果似乎提示 DEX 剂量越高，其辅助全身麻醉效果越显著。本研究使用的 DEX 最高剂量为 1.00 µg / kg，其发生心动过缓、低血压并发症的比例似乎在可以接受的范围内。因此，进一步提高 DEX 剂量研究可能更有临床意义。毕竟，心动过缓、低血压患者可以采用阿托品治疗，但是其潜在风险不得而知。

本研究具有一定局限性，首先样本量较少，可能对结果产生一定偏倚；其次，本研究仅输注 DEX 约 10 min，未继续低剂量给药。在其它研究中除给予患者负荷载量外，会以 0.50 μg /(kg·h) 剂量连续输注[22]。最后，本研究未纳入安慰剂对照组，但是基于既往对 DEX 的研究，似乎没有必要将再纳入对照组进行研究[14]。

综上所述，1.00 µg / kg DEX 可以有效降低 THA 患者术后疼痛，减轻炎症反应，改善认知功能，但是考虑对术中血流动力学的负面影响，0.50 µg / kg DEX 更为安全。