CalliSpheres®微球支气管动脉化疗栓塞术治疗非小细胞肺癌性胸腔积液疗效观察

王 芹， 林 虎， 潘 盼， 田芳芳， 张 蕊， 牟 密， 赵卫国， 保鹏涛

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）为原发于胸膜的恶性肿瘤或者其他位置来源的恶性肿瘤转移至胸膜导致的胸腔积液，发病率和死亡率都很高，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）性胸腔积液患者，中位生存期仅4～7个月，生存期也远低于不伴胸腔积液的患者［1-3］。然而针对MPE如何选择治疗方案，留置胸腔引流管（indwelling pleural catheter，IPC）和胸膜固定术曾被认为是治疗MPE的有效方式［4］。也有诸多研究者通过胸腔内灌注药物控制胸腔积液，但效果一般，且易复发［5-7］。文献回顾发现有研究者经肋间动脉灌注化疗取得了一定的效果［8］，在此基础上本研究采取前瞻性探索性研究，使用肋间动脉灌注化疗联合CalliSpheres®载药微球支气管动脉化疗栓塞术（drug-elutingbeadsbronchial artery chemoembolization，DEB-BACE）治疗顽固性NSCLC性胸腔积液，评估其有效性及安全性，为今后治疗顽固性NSCLC性胸腔积液提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 材料

选取了我院自2017年1月至2019年3月诊断为顽固性肺癌性胸腔积液患者17例，以同时期收治的使用传统化疗治疗的19例NSCLC合并胸腔积液患者进行前瞻性探索性研究。

1.1.1 入选标准 ①年龄18～75岁；②病理组织学诊断为肺腺癌或鳞状细胞癌；③胸腔闭式引流术/胸膜固定术等治疗后胸腔积液仍控制不佳；④体能ECOG评分≤2分；⑤预计生存期＞6个月；⑥患者同意并签署治疗方案知情同意书。

1.1.2 排除标准 ①合并广泛、未控制的肺外转移病灶；②基因检测存在突变可以使用靶向药物治疗患者；③曾患或现正并发其他恶性肿瘤者（除已治愈的基底或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌）；④白细胞＜3×109/L、血小板计数＜50×109/L、HGB＜90g/L；⑤肝肾功能不全（血肌酐＞130μmol/L；AST和/或ALT＞正常上限的2倍）；⑥凝血功能障碍（INR＞1.5）或已知的出血性疾病，或正行抗凝治疗；⑦合并活动性感染需抗菌药物治疗者；⑧对比剂过敏；⑨女性合并妊娠或哺乳期。

1.1.3 终止退出标准 ①无法按照研究方案进行疗效评价；②同时应用局部/全身抗肿瘤协同治疗；③受试者撤回知情同意，要求退出；④研究者判定有必要退出。

1.2 方法

1.2.1 支气管动脉灌注化疗药物及剂量 腺癌：注射用培美曲塞二钠375 mg/m2+卡铂200 mg/m2；鳞状细胞癌：吉西他滨：750 mg/m2+卡铂200 mg/m2。CalliSpheres®载药微球药物：表柔比星50 mg/m2。药物分配：原则是以原发病灶为主，以化疗药物2/3经支气管动脉灌注化疗，1/3经肋间动脉灌注化疗［8］。

1.2.2 治疗过程 ①用微导管分别超选插至患侧肋间动脉，约1/3药物经肋间动脉灌注化疗（图1①、②）；②CalliSpheres®载药微球栓塞治疗（图1③）：行导管支气管动脉、肋间动脉造影，确定肿瘤供血动脉分支，并行微导管超选到支气管动脉肿瘤供血动脉支，做完肿瘤的栓塞后，再行支气管动脉的完全栓塞（以防止侧支循坏建立）。首先将剩余化疗药物2/3经支气管动脉灌注化疗，然后用粒径100～300μm CalliSpheres®微球加载吸附表柔比星30 min［9］；加入1∶1非离子型对比剂后，静置5 min。运用微导管将CalliSpheres®微球以1 mL/min的速度超选栓塞到肿瘤供血动脉中。栓塞终点：肿瘤供血动脉血流变缓接近停滞，暂停栓塞，5 min以后再进行DSA造影，判断是否再进行部分补充栓塞。若肿瘤血供丰富，1瓶载药微球不足以到达栓塞终点，可根据患者实际情况加用约粒径350μm空白微球超选栓塞到肿瘤供血动脉中直至到达栓塞终点［10］。

1.2.3 序贯治疗 ①如患者治疗1周期后疗效评价为无效或部分缓解，可继续行下一周期治疗，间隔时间为1个月，累计不超过3次；②患者疗效评价为完全缓解或部分缓解后腺癌患者使用“注射用培美曲塞二钠500 mg/m2+卡铂300 mg/m2，1次/21 d”方案全身化疗，培美曲塞用药前1周肌内注射维生素B12 1 000μg，叶酸350～1 000μg（每日1次），化疗前日、当日、后日口服地塞米松4 mg，2次/日；鳞状细胞癌患者使用“吉西他滨1 000 mg/m2+卡铂300 mg/m2，1次/21 d”全身化疗；直至患者退出研究。

图1 诊治经过图像

1.2.4 协同治疗 允许协同治疗：营养、止痛、止吐、退热、纠正骨髓抑制等对症支持治疗。不允许的协同治疗：①全身抗肿瘤治疗：静脉化疗、靶向治疗、免疫治疗等；②局部抗肿瘤治疗：手术、放疗（包括粒子植入）、消融治疗等；③具有抗肿瘤作用的中药治疗。

1.2.5 疗效判断标准 根据Millar等［11］和WHO标准：完全缓解（CR）：治疗后胸水完全消失，胸闷、气急症状完全缓解，经X线、B超检查未见积液，维持4周以上；部分缓解（PR）：胸水减少1/2以上，症状明显改善维持4周以上；无效（NC）：经治疗胸水减少不足1/2或增加，症状无改善或者加重。有效率=完全缓解+部分缓解。生活质量：采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心问卷调查（EORTCQLQ-C30）对患者的生命质量进行调查。记录发热、胸痛、胸闷、骨髓抑制、胃肠道反应、咯血、皮疹等不良反应。

1.2.6 随访 所有研究参与者随访截止时间为2019年12月、患者死亡或失访时间，从患者接受治疗开始每个月随访1次，每次随访的内容包括体格检查、用药历史、胸腔积液有无进展、血常规、肝肾功能、胸部影像学或胸腔超声检查等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理，数据资料采用±s表示，采用K-S检验进行正态分布检验，如果符合正态分布，独立组间均值比较采用独立样本t检验，等级资料采用χ2检验，Kaplan-Meier方法分析患者疾病无进展期和生存情况，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料

总共入组17例患者，称DEB-BACE组，其中男9例，女8例；吸烟8例，年龄42～74岁，平均（60.3±9.6）岁，病理为腺癌11例，鳞癌6例，ECOG评分为（1.18±0.64）分；同时调取了我院同时期收治的使用传统化疗治疗的19例NSCLC合并胸腔积液患者信息，为传统化疗组，男9例，女10例，其中吸烟9例，年龄31～75岁，平均（58.9±13.4）岁，腺癌11例，鳞癌8例，ECOG评分为（1.16±0.60）分，两组患者基本信息差异无统计学意义，具可比性（表1）。

表1 患者基本信息

2.2 DEB-BACE组患者治疗3个月后生活质量改善情况

使用QLQ-C30量表评估患者生活质量，结果显示经DEB-BACE治疗3个月后患者的社会功能、认知能力、情感功能等功能性评分以及总健康评分较治疗前均明显改善，胸痛、乏力等症状也较治疗前减轻，患者生活质量明显得到改善，表2。

表2 DEB-BACE组17例患者治疗3个月后QLQ-C30量表变化

2.3 两种方法治疗效果对比

治疗1个月后，DEB-BACE组11例CR6例未达到CR患者进行了第2次治疗，2个月后又有2例患者达到CR，累计13例达CR，前述评价无效患者也达到了PR标准，DEB-BACE组4例PR患者中有2例患者进行了第3次治疗，1例最终疗效评价为CR，1例仍为PR。治疗3个月后，DEB-BACE组17例与传统化疗组19例患者的治疗效果差异显著，表3。图1为1例CR患者治疗过程及治疗前后胸部CT变化情况（图1④）。

2.4 两种方法治疗后患者生存分析

所有患者没有失访，使用Kaplan-Meier方法分析患者中位疾病无进展期（mPFS）和总生存期（OS），结果示DEB-BACE组患者mPFS为8.8个月（95%置信区间7.32～10.28个月），化疗组患者仅为4.1（95%置信区间2.93～5.27个月）（P=0.003）；DEBBACE组患者中位OS（mOS）为13.4个月（95%置信区间10.98～5.82个月），远高于传统化疗组的7.0个月（95%置信区间4.41～9.56个月）（P＜0.001），图2。

表3 两种治疗方法疗效对比

图2 两种治疗方法患者疾病无进展生存期与生存期分析

DEB-BACE组腺癌患者mPFS为9.4个月（95%置信区间7.13-11.67个月），化疗组患者仅为4.5个月（95%置信区间0.94～8.06个月）（P=0.036）；DEB-BACE组腺癌患者mOS为13.6个月（95%置信区间11.55～15.65个月），传统化疗组为8.2月（95%置信区间4.64～11.76个月）（P=0.011），图3。

DEB-BACE组鳞癌患者mPFS为7.1个月（95%置信区间0.38～13.82个月），化疗组患者为3.0个月（95%置信区间2.17～3.83个月）（P=0.031）；DEB-BACE组鳞癌患者mOS为11.3个月（95%置信区间0.81～22.58个月），传统化疗组为5.0个月（95%置信区间2.92～7.08个月）（P=0.006），图4。

2.5 DEB-BACE治疗不良反应

发热、胸痛、胸闷、骨髓抑制、胃肠道反应、咯血、皮疹是治疗后常见的不良反应，症状均比较轻微，以胸痛、胸闷为最多，发热次之，均为治疗后当日出现，多数可以不用药物自行缓解或予非甾体类药物对症治疗后症状能很快缓解，表4。

3 讨论

3.1 NSCLC性胸腔积液的治疗现状

在晚期NSCLC患者中，胸腔积液为最常见的并发症之一，部分患者胸腔积液增长速度较快且比较顽固对放化疗等不敏感。大量的胸腔积液易导致患者肺呼吸功能受到压迫，导致呼吸困难症状加重严重影响生活质量，病情严重者还可导致死亡［12-13］。目前临床上常用胸膜固定术、留置胸腔引流管、胸腔内注射药物等方法控制恶性胸腔积液，虽然取得了一定疗效，但对经多次放化疗治疗后仍出现的顽固性胸腔积液患者效果欠佳［14-16］，因此需要探索新的有效治疗手段来改善这部分患者的生活质量及预后。

图3 两种治疗方法腺癌患者mPFS和OS分析

图4 两种治疗方法鳞癌患者mPFS与OS分析

表4 DEB-BACE治疗不良反应

3.2 DEB-BACE的疗效分析及优势

本研究入选的既往均接受胸腔闭式引流术或胸膜固定术17例患者，仍出现顽固性胸腔积液，严重影响生活质量，但仅经过1次治疗后即有11例患者疗效达到了完全缓解，总体有效率更是达到了94.1%，第1次治疗无效患者第2次治疗后也达到了部分缓解，所有患者2次治疗后有效率达到了100%，另有1例患者坚持做了第3次治疗最终达到完全缓解，治疗3个月后，DEB-BACE组患者整体有效率远远高于使用传统化疗组患者，生存分析结果显示无论是腺癌还是鳞癌或是所有患者的mPFS和mOS均远高于传统化疗的患者，说明该治疗方法对NSCLC患者无论是腺癌还是鳞癌均有效，这可能与经动脉灌注化疗一方面将化疗药物通过肿瘤供血动脉直接灌注至肿瘤组织或肿瘤床。动脉灌注化疗能克服部分静脉化疗无法通过的生理屏障，起到药物“首过效应”，提高病变局部药物浓度相关［17］，动脉灌注化疗药物局部药物浓度较静脉给药浓度高2-6倍，杀伤肿瘤的能力更是增加10倍［18］。更重要的可能是与使用载药微球栓塞肿瘤供血血管相关，载药微球能直接栓塞肿瘤供血动脉，阻断或减少肿瘤的主要供血，使肿瘤细胞短期内缺血缺氧坏死，并减缓血流对化疗药物的冲刷，促使高浓度化疗药物长时间维持，进一步提高疗效［19-21］，CalliSpheres®载药微球是一种新型可加载化疗药物的栓塞材料，荷载化疗药物在肿瘤细胞中达到较高的浓度，持续稳定释放化疗药物，延长化疗药物与肿瘤细胞的作用时间，并且降低了全身血药浓度，减少相关毒副作用［22-23］，本研究结果进一步证实了这点。

3.3 DEB-BACE的不良反应分析

本组部分患者出现了发热、胸闷、胸痛等不适，症状均比较轻微，仅需对症处理或不使用药物可自行缓解，而且有6例患者接受了2次治疗，2例患者接受了3次治疗，生活质量持续改善且均没出现严重的不良反应，相比全身化疗的不良反应更轻微，对人体免疫功能损害亦较轻［24］。

3.4 不足与展望

本研究可能与样本较少、入选患者基础ECOG评分低、平均年龄不高有一定关系，需要更多的病例去验证，但仍给晚期NSCLC合并顽固性胸腔积液患者带来了希望。该项技术安全性比较高，值得推广应用，但需要指出的是该项技术目前仍需要在综合医院呼吸科、放射介入科等医师共同协作下完成，一定程度上限制了其推广。总之该研究结果显示晚期NSCLC合并顽固性胸腔积液患者能获益明显，安全性比较高，虽然需要更多的病例去验证，但仍值得推广应用，为治疗顽固性NSCLC性胸腔积液提供了一条新思路。