高龄脑白质疏松症患者危险因素分析及与糖尿病的相关性

王萍，刘玉，王书，唐敏，周群

(安徽医科大学第三附属医院：1老年病科，2神经内科，合肥 230013；3合肥京东方医院神经内科，合肥 230061)

脑白质疏松症(leukoaraiosis，LA)是脑小血管病的重要表现形式之一，主要分布于脑深部白质或脑室周围白质的异常信号影，在头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)上表现为MRT1低或等信号影，MRT2或液体衰减反转回复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)高信号病变。目前LA的发病机制普遍认为与慢性低灌注缺血、血脑屏障功能障碍等相关[1]，无任何临床表现，却是认知功能下降、脑卒中的高危因素[2，3]。研究发现年龄是影响LA流行和严重程度的独立危险因素[4]。因此减轻老年人LA严重程度有可能减轻认知功能下降、脑卒中造成的老年人群负担。本研究旨在探讨影响高龄患者LA严重程度的危险因素，并分析糖尿病患者LA严重程度的特点。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2016年12月至2018年1月于安徽医科大学第三附属医院老年病科就诊的202例LA患者为研究对象，所有患者均在入院后1周内行德国西门子1.5 T磁共振检查(成像序列包括T1WI、T2WI、FLAIR)。纳入标准：(1)年龄≥80岁；(2)头颅MRI(T2WI/FLAIR)示脑室周围白质和深部白质斑点状或斑片状异常信号改变[1]。排除标准：(1)未行头颅MRI检查；(2)头颅MRI检查结果提示脑肿瘤，多发皮质下梗死伴脑白质病变；(3)多发性硬化病史；(4)既往蛛网膜下腔出血或脑出血后合并脑积水。本研究经过安徽医科大学第三附属医院人类研究伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

所有患者的头颅MRI结果均由2名从事神经病学专科医师依据年龄相关性脑白质病变(age-related white matter changes,ARWMC)评分对左右半球的5个不同区域分别进行评分[5]:额叶区、颞叶区、顶-枕叶区、幕下区、基底节区。白质病变的程度采用4分制评分：0分，无病变；1分，局灶性病变；2分，病灶开始融合；3分，整个区域弥漫性受累(图1)。基底节区病变也按4分制评分：0分，无病变；1分，1个病灶≥5 mm；2分，病灶>1个；3分，整个区域弥漫性受累。

图1 ARWMC评分Figure 1 ARWMC scoreA: 1 point; B: 2 points; C: 3 points. ARWMC: age-related white matter changes.

根据5个不同区域得分之和，将患者分为轻度(LA1，1～4分)组、中度(LA2，5～8分)组、重度(LA3，≥9分)组。若得分有分歧，则由2名医师共同协商或第3名医师进行评估后做出最终判断。

参照2017年《中国2型糖尿病防治指南》[6]，根据患者入院第2天糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)水平，将其中105例糖尿病患者分为HbA1c<7.0%组，7.0%≤HbA1c<8.0%组和HbA1c≥8.0%组。

1.3 观察指标

收集患者的基线资料，包括性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、卒中史等。有糖尿病的患者列为糖尿病组，包括入院后符合2017年《中国2型糖尿病防治指南》[6]中糖尿病诊断标准的患者和既往明确诊断2型糖尿病，目前正在使用降糖药物和(或)胰岛素控制血糖的患者。糖尿病病程以年为单位，由患者及家属提供记录，对于新诊断的糖尿病患者，病程记为0年。患者入院24h内用全自动生化分析仪(AU2700，奥林巴斯，日本)对所有患者进行空腹血糖、血脂、肾功能测定；血清糖化血红蛋白应用高压液相色谱法进行测定。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 不同等级LA患者临床资料比较及危险因素分析

3组患者性别、高血压病史、卒中史、甘油三酯(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血清胱抑素C、尿酸水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。随着LA严重程度的增加，糖尿病的患病率明显上升、空腹血糖水平逐渐升高，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。LA3组年龄较LA1、LA2组患者大，差异有统计学意义(P<0.05；表1)。多因素logistic回归分析发现，年龄是LA2(OR=1.314，95%CI1.152～1.498，P<0.001)、LA3(OR=1.586，95%CI1.294～1.945，P<0.001)的独立危险因素；糖尿病是LA3的独立危险因素(OR=15.989，95%CI1.772～144.240，P=0.014)；但并未发现高血压病与LA2、LA3组的相关性(P>0.05)。

表1 3组不同等级LA患者临床资料比较

2.2 糖尿病组与非糖尿病组患者ARWMC与HDL-C水平比较

202例患者中，糖尿病组105例，非糖尿病组97例，糖尿病组ARWMC评分[6.00(4.00,8.00)]高于非糖尿病组[4.00(3.00,6.00)]，差异有统计学意义(P<0.001)；糖尿病组HDL-C水平明显低于非糖尿病组，差异有统计学意义(P=0.001)。

2.3 糖尿病组不同HbA1c水平患者临床特征比较

HbA1c<7.0%组49例，其中LA2占34.69%(17例)，LA3占4.08%(2例)；7.0%≤HbA1c<8.0%组31例，其中LA2占77.42%(24例)，LA3占6.45%(2例)；HbA1c≥8.0%组25例，其中LA2占20.00%(5例)，LA3占80.00%(20例)。3组患者空腹血糖、餐后2 h血糖和ARWMC评分间差异有统计学意义(P<0.05)。HbA1c<7.0%组糖尿病病程较其他2组短，差异有统计学意义(P<0.05；表2)。

表2 糖尿病组不同HbA1c水平患者临床特征比较

2.4 多元logistic回归分析糖尿病组患者发生LA危险因素

以LA1为基准，年龄增长，发生LA2、LA3危险增加；HbA1c水平升高的高龄糖尿病患者发生LA2、LA3危险增加；而糖尿病病程未增加发生LA2、LA3的风险。空腹血糖、餐后2 h血糖、高血压病史与LA严重程度之间差异无统计学意义(表3)。

表3 多元logistic回归分析糖尿病组患者发生LA的危险因素

3 讨 论

LA在老年人群中普遍存在，65岁以上人群中LA的患病率高达90%以上，且随着年龄的增长LA的病变程度增加[4,7]。本研究以年龄≥80岁患者为研究对象，结果显示，随着LA严重程度的增加，患者年龄仍呈逐渐升高趋势。多因素logistic回归分析发现，年龄是高龄患者LA严重程度的独立危险因素，与既往研究结论一致[4,8,9]。研究发现在血管性危险因素中高血压与LA相关，防治和管理高血压在老年人群中或可阻止LA的进展[10，11]。这可能与长期血压升高可导致脑动脉内皮细胞和基底膜受损，使血小板活化聚集于暴露的内膜，从而促进血栓的形成，导致脑小动脉灌注障碍有关。本研究未观察到高血压与LA严重程度的相关性，可能与本研究对象均为≥80岁的高龄患者、高血压患病率高、且样本量有限有关。

研究发现，随着LA严重程度的增加，糖尿病的患病率明显上升，空腹血糖水平逐渐升高，3组间差异有统计学意义。多因素logistic回归分析发现糖尿病是高龄患者LA严重程度的独立危险因素。一直以来，糖尿病被认为是脑血管疾病的高危因素，而糖尿病与LA严重程度密切相关[12,13]，其机制可能与长期高糖环境促进小胶质细胞/巨噬细胞的促炎表型转换有关，这种炎症移位会损害少突胶质细胞和深部白质[12]。同时长期慢性高血糖状态作用于血管内皮细胞，引起内皮功能失调，小动脉正常的收缩舒张受到干扰，血管持续性收缩，脑深部或脑室周围白质对缺血及缺氧的敏感性高，导致缺血性脑白质病变；同时糖尿病患者常合并血脂代谢紊乱，糖脂代谢紊乱导致神经细胞水肿及纤维变性坏死，促进缺血性脑白质病变的形成[13]。

HbA1c是一种通过非酶糖化途径与葡萄糖结合的血红蛋白，不受创伤和疾病等应激状态的影响。中华医学会糖尿病分会推荐对大多数非妊娠成年2型糖尿病患者而言, 合理的HbA1c控制目标为<7.0%；在治疗调整中, 可将HbA1c≥7.0%作为2型糖尿病启动临床治疗或调整治疗方案的重要判断标准[6]。本研究发现在高龄糖尿病患者中LA的严重程度与HbA1c水平密切相关，轻度病变患者HbA1c水平明显低于中重度组，且3组间HbA1c水平差异有统计学意义；HbA1c≥8.0%高龄糖尿病患者ARWMC评分较高。logistic回归分析发现HbA1c是高龄糖尿病患者LA病变严重程度的独立危险因素。国内有研究发现HbA1c水平是反应糖尿病患者脑白质变性严重程度的重要生化指标[14]，在急性缺血性卒中患者中HbA1c水平的增高是脑白质病变的独立危险因素之一[15]；Reitz等[16]研究发现在不同种族的社区人群，高HbA1c水平与脑白质病变明显相关。

研究证实，LA与认知功能下降、再发卒中和死亡风险增加密切相关[2,17]。因此积极控制危险因素减轻LA病变程度有可能提高老年人的生存质量。依据国内外对于老年糖尿病血糖管理指南，对于生活状态良好、无明显并发症的老年患者，HbA1c控制目标为7.0%～7.5%；对于生活状态较差、有并发症的患者，适合相对宽松的HbA1c水平(<8.0%)[18,19]。因此对于高龄、生活状态良好的糖尿病患者，需积极控制血糖，使HbA1c控制在合理水平，以避免长期高血糖状态对缺血性白质病变的影响。

综上，高龄人群中重度LA患者糖尿病患病率高，HbA1c水平可能是高龄糖尿病患者LA严重程度的独立相关危险因素，对于生活状态良好的患者应合理控制HbA1c水平。本研究的局限性在于，样本选择的是单中心住院患者，样本量有限；横断面研究，未对患者进行跟踪随访，因此需在后期的工作中进一步扩大样本量，并对患者进行跟踪随访。