依达拉奉右莰醇静脉滴注对急性前循环脑梗死血管内治疗开通良好患者脑损伤的改善作用

张颖楠，姜扬，任莉，隋轶，徐冰

沈阳市第一人民医院神经内科，沈阳 110047

随着我国经济水平不断提高、人民饮食及生活习惯改变，急性脑梗死已成为我国居民致死、致残的主要病因。对于急性前循环大血管闭塞导致的脑梗死，在介入治疗时间窗及组织窗（发病6 h）内进行血管内治疗已成为一个主流的临床治疗方法［1-2］。依达拉奉具有良好的神经保护作用，可清除血液里过多自由基，防止脑细胞膜质过度氧化，避免脑组织收到自由基损害。依达拉奉右莰醇注射液是新上市的我国Ⅰ类创新药物新一代的复方依达拉奉注射液，在既往的依达拉奉注射液基础上增加了右莰醇结构，从理论上说相较于既往的依达拉奉注射剂能够更好的清除氧化基，使急性脑梗死患者获得一个更为良好的预后。为进一步明确依达拉奉右莰醇注射液用于急性脑梗死血管内治疗开通良好患者脑损伤的治疗效果，我们采用依达拉奉右莰醇静脉注射治疗了30例急性前循环脑梗死血管内治疗开通良好患者，观察其脑损伤改善情况，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020年8月—2020年11月在我院及其协作医院收治的急性前循环脑梗死患者60例，均行血管内介入治疗，术后血管开通良好（术前闭塞血管血流恢复mTICI 2b以上）。在血管内介入治疗后将患者随机分为观察组和对照组，每组各30例。观察组中男17例、女13例，年龄（63.45±3.89）岁，发病至介入手术时间（5.23±1.89）h，入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分（18.61±2.21）分，改良Rankin评分量表mRS评分（2.96±0.76）分；在梗死区域分部上为皮层梗死11例、单纯基底节区梗死6例、基底节加皮层梗死13例；闭塞血管为颈动脉C1～C7段闭塞4例、大脑中动脉M1或M2段闭塞17例、大脑前动脉A1或A2段闭塞9例；TOAST分型为大动脉粥样硬化型24例、心源性栓塞6例；合并高血压20例，合并糖尿病25例，合并心功能不全8例；其中8例接受静脉溶栓后桥接血管内治疗；介入手术后血流开通mTICI 2b级2例、mTICI3级28例；取栓次数（2.2±0.4）次，球囊补救扩张5例，一期支架植入3例。对照组男16例、女14例，年龄（64.32±4.23）岁；发病至介入手术时间（5.43±2.01）h；合并高血压22例，合并糖尿病20例，合并心功能不全7例；入院时NIHSS评分（18.31±2.11）分，mRS评分（2.89±0.78）分；梗死区域为皮层梗死10例、单纯基底节区梗死7例、基底节加皮层梗死12例；闭塞血管为颈动脉C1～C7段3例、大脑中动脉M1或M2段19例、大脑前动脉A1或A2段8例；TOAST分型为大动脉粥样硬化型25例、心源性栓塞4例、原因不明1例；30例患者中7例为静脉溶栓后桥接血管内治疗介入手术后血流开通mTICI 2b1例、mTICI3级29例；取栓次数（2.1±0.3）次，球囊补救扩张4例，一期支架植入5例。两组，年龄、性别比例等各基线资料具有可比性。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合血管内治疗的急性大血管闭塞前循环脑梗死患者；③患者发病到患者血管开通且血流恢复为mTICI 2b3级；④开通治疗前NIHSS评分＞6分；⑤所有患者在进行血管内治疗前均采用MIStar软件进行评估，患者核心梗死体积＜70 mL，缺血组织/核心梗死体积＞1.8，缺血半暗带体积≥15 mL；⑥患者和（或）家属愿意加入本次研究本签署知情同意书。排除标准：①血管内介入治疗后血流恢复分级＜mTICI 2a；②合并血液系统疾患或者肿瘤病史；③严重肝肾功能不全；④年龄＜18岁；⑤妊娠期妇女；⑥拒绝签署知情同意书，拒绝进行本次研究者；⑦血管内介入治疗完成后即刻头CT复查发现脑出血者。本研究经过本院医学伦理协会审查通过（伦理审查编号：2020-08-01）。

1.2 依达拉奉右莰醇静脉注射方法 两组均行支架取栓联合中间导管抽吸治疗，其中支架选择为美敦力的Solitaire FR取栓支架，中间导管选择为Navien。本次研究中为确保评分的可靠性，所有参与评分人员均统一经过培训，要求职称为副主任医师以上；在血管内介入治疗方面，为保证手术可靠性，要求术者独立完成神经介入术1 000例以上，职称要求为副主任医师以上。首先患者根据躁动情况，若患者配合程度可，给予局部麻醉，若患者处于躁动状态，则给予全麻。常规建立股动脉穿刺通路，首先行主动脉弓上造影，再一次明确患者病变血管情况，并对患者的侧枝代偿进行评估，在明确病变血管后，将微导管的头端放置于闭塞血管的近端管腔内，随后在路径图下通过微导丝以及微导管明确真腔，同时明确栓子的远近端，选择合适型号的Solitaire FR取栓支架，在闭塞段处释放Solitaire FR取栓支架，在确定闭塞段血流恢复后，跟进Navien导管至栓子的近端，在释放开支架5分钟后，在50ml注射器负压吸引状态下，抽出取栓支架以及微导管，随后再次进行造影，若不再通则再次进行支架取栓，设定取栓次数≤3次。若患者存在原位重度狭窄，取栓后血流mTICI分级为2a以下，则根据实际情况进行球囊扩张和一期支架植入。明确原来闭塞处血流恢复至mTICI 2b以上结束治疗。术后即刻复查头CT，未见出血后，观察组患者给予依达拉奉右莰醇注射液37.5 mg+100 mL生理盐水静脉滴注，2次/天；对照组患者给予依达拉奉，30 mg+100 mL生理盐水静脉滴注，2次/天。两组进行治疗期间未使用其他改善微循环的中成药物，余治疗方案根据患者实际情况给予抗板、抗凝、预防感染、营养神经等治疗。

1.3 观察指标及方法 ①两组分别于术前、治疗后第2天、治疗第7天及第14天采用NIHSS评分评估患者神经受损情况，于治疗第14天采用mRS评分评估生存质量。NIHSS评分总分42分，分数越高说明神经受损越严重。mRS评分为0～6分，评分越高说明患者生活质量越差。②血清自由基相关生成指标 两组分别于治疗后第2、7、14天，抽取2 mL外周静脉血，3 000转离心后分离血清，检测血清自由基相关生成指标，包括活性氧簇（ROS）、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。ROS、NO的测定由上海一研生物科技有限公司提供的自由基测试盒（比色法测定），SOD的测定采用比色法测定，MDA采用化学扩增法进行检测，其中试剂盒均由TBD天津生物有限公司提供，所有操作均严格按照使用说明书进行。③观察两组治疗期间头晕、呕吐及出血等不良反应及脑出血发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件进行数据处理。计量资料以±s表示，组间比较用独立样本t检验；计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组NIHSS评分、mRS评分比较 观察组术前、治疗后第2、7、14天NIHSS评分分别为（18.61±2.21）、（15.64±1.89）、（10.67±1.45）、（4.67±0.98）分，对照组分别为（18.31±2.11）、（17.87±1.87）、（12.87±1.23）、（9.87±1.01）分，与对照组比较，观察组治疗后第2、7、14天NIHSS评分低（P均＜0.05）。观察组术前、术后第14天mRS评分分别为（2.96±0.76）、（1.01±0.23）分，对照组分别为（2.89±0.78）、（1.89±0.65）分，与对照组比较，观察组治疗后第14天mRS评分低（P＜0.05）。

2.2 治疗后两组患者血清ROS、MDA、NO、SOD水平比较 两组治疗后不同时间两组血清ROS、MDA水平见表1，NO、SOD水平见表2。与对照组比较，观察组第2、7、14天时观察组血清ROS、MDA、NO、 SOD水平低（P均＜0.05）。

表1 治疗第2、7、14天时两组血清ROS、MDA水平（±s）

表1 治疗第2、7、14天时两组血清ROS、MDA水平（±s）

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表2 治疗第2、7、14天两组血清NO、SOD水平（±s）

表2 治疗第2、7、14天两组血清NO、SOD水平（±s）

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2.3 两组不良反应及脑出血发生状况 两组在治疗期间未出现明显不良反应，两组患者在治疗期间均未发生脑出血。

3 讨论

缺血性脑卒中目前已经成为我国致残、致死的主要疾患。而在缺血性脑卒中分型中急性缺血性卒中事件所占比例较高，一旦发生急性缺血性脑卒中，恢复闭塞血管的再通治疗是关键。目前随着材料科学以及介入技术、影像技术的不断进步，对于急性前循环大血管闭塞所致急性脑卒中患者，急诊的血管内治疗目前已经成为一种主流方式，取得了良好的临床效果［3-7］。

虽然目前急诊血管内治疗开通闭塞血管的成功率越来越高，但是仍有部分患者的预后欠佳。血管内治疗患者预后不佳的原因中的重要一项就是患者脑细胞内的氧化应激反应没有得到有效的控制，患者由于急性卒中以及手术应激状态的刺激，体内的细胞过量的释放炎症因子以及氧自由基［8-9］。氧自由基对于脑细胞的危害在于，体内所过量产生的氧自由基以及炎性因子其作用的目标靶点为脑血管中的内皮细胞，导致内皮细胞释放与之对应的趋化因子，从而使得内皮细胞过量的吸附白细胞，而白细胞的过量吸附，会导致颅内的毛细血管被阻塞，导致其发生痉挛，从而发生缺血，使得脑细胞受损。因此，如果能够减少氧自由基的释放以及降低炎性因子的产生，就能避免颅内的毛细血管发生缺血，从而避免脑细胞在大血管开通后受到2次伤害［10-12］。

依达拉奉作为一种强效的氧自由基清除剂，其可以顺利通过血脑屏障，并且能够使得脑细胞膜的氧化程度被抑制，减轻氧自由基对于脑细胞的损伤作用，从而达到保护脑细胞的作用。而新一代复方依达拉奉依达拉奉右莰醇注射液，作为2020年我国上市的国家Ⅰ类创新药物，由依达拉奉与右莰醇以4∶1的配比组成，右莰醇的优势在于，其能有效抑制炎性细胞因子，阻止氧自由基与炎性细胞因子的相互作用，进一步起到保护脑细胞的作用。

为了评价依达拉奉右莰醇注射液与依达拉奉治疗应用于急性前循环脑梗死血管内治疗开通良好患者的近期疗效观察，我们特别挑选了临床指标和实验室指标的对比。在临床指标上，目前神经内科常用的为治疗前后的NIHSS评分，我们发现观察组患者治疗后第2、7、14天的NIHSS评分均显著小于对照组，说明依达拉奉右莰醇注射液对于患者神经功能的改善更为出色；而两组患者14天的mRS评分，观察组患者的改善程度也要显著优于对照组，客观印证依达拉奉右莰醇注射液注射液的整体临床疗效更为出色。

在实验室指标上，我们选择了ROS、MDA、NO、SOD这四个指标，其中ROS在理论上能够直接反应脑细胞内局部无氧代谢的情况，ROS是机体在缺氧状态下大量合成的一种产物，一般认为ROS的含量与神经细胞的损伤程度为正相关，其含量越大，神经系统损失越严重，而NO则是氧自由基的一种代表性分解产物，其含量越低，代表氧自由基清除程度越高［13］。MDA也是氧化代谢产物中的一种，目前的研究认为其能代表局部的氧化反应，SOD作为抗氧化酶中的一种，其量越低代表氧自由基清除越好［14-15］。在本次研究中我们发现两组患者在治疗前生化指标上无显著统计学差异，观察组治疗后第2、7、14天的血清自由基相关生成指标（ROS、MDA、NO、SOD）显著小于对照组，说明依达拉奉右莰醇注射液对于体内氧自由基的清除效果要优于传统的依达拉奉。同时两组患者均未发生明显不良反应以及脑出血，证明两组药物的安全性均较高。

综上所述，依达拉奉右莰醇静脉注射可减轻急性前循环脑梗死血管内治疗开通良好患者的神经受损情况，降低血清ROS、MDA、NO、SOD水平。与依达拉奉比较，依达拉奉右莰醇静脉注射用于急性前循环脑梗死血管内治疗开通良好患者的效果较好，安全性高。本研究的不足在于，时间较短，入选例数不多，未来我们会继续相关研究，明确依达拉奉右莰醇注射液对于急性缺血性卒中患者的中长期疗效。