多囊卵巢综合征患者血清内脂素、脂联素水平与2型糖尿病的相关性

孙守萍，辛芳芳，陈晶

（河南省信阳市第三人民医院内分泌科，河南 信阳 464000）

作为以慢性无排卵及高雄激素血症为特征的内分泌性疾病，多囊卵巢综合征（Polycystic Ovarian Cyndrome，PCOS）主要由内分泌及代谢异常导致，可增加胰岛素抵抗、2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）等多种合并症发生风险，严重影响女性生活质量[1]。因此，早期准确预测PCOS患者并发T2DM风险被认为是指导患者治疗方案合理制定及预后改善的关键。内脂素是脂肪细胞因子之一,主要由内脏脂肪组织产生，研究表明，内脂素在糖尿病患者或肥胖患者体内表达高于正常人群[2]。因内脂素被证实可降低脂肪细胞摄取葡萄糖能力，使糖异生发生,可加重糖尿病的病变程度。因此认为内脂素也可能参与了PCOS患者T2DM的发生。除内脂素外,脂联素也被证实与血糖水平有关。脂联素是一种内源性生物活性多肽,主要由脂肪细胞分泌，可提高胰岛素的敏感性，是稳定机体血糖水平的关键[4]。报道显示,妊娠期糖尿病患者体内脂联素水平低于正常孕妇,脂联素不仅参与妊娠期胰岛素抵抗的发生,且对孕期孕妇的糖代谢也具有调节作用[5]。由此推测内脂素、脂联素可能均参与了PCOS并发T2DM的病理进程。若本研究能证实血清内脂素、脂联素与本PCOS并发T2DM的关系，可指导未来疾病的早期风险预测及干预。基于此，本研究重点分析血清内脂素、脂联素水平与PCOS患者并发T2DM的关系，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析2018年1月-2019年1月期间医院接受治疗的52例PCOS患者，作为对照组；并选取同期于医院接受治疗的52例PCOS并发T2DM的患者，作为观察组。对照组年龄29-35岁,平均年龄32.89±1.11岁；身体质量指数BMI 23.8-28.6kg/m2,平均BMI 26.87±1.16kg/m2；初潮年龄12～16岁,平均初潮年龄14.65±0.45岁。观察组年龄29～35岁，平均年龄33.12±1.06岁；BMI23.8～28.6kg/m2，平均BMI26.71±1.19kg/m2；初潮年龄12～16岁,平均初潮年龄14.43±0.56岁。统计学对比两组一般资料（P＞0.05），有可对比性。纳入标准：⑴PCOS符合《多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识》[6]内相关诊断标准；⑵T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]内相关诊断标准；⑶临床资料保存完整，包括就诊资料、实验室指标检查资料及其他检查资料等。排除标准：⑴伴有重要脏器相关疾病的患者，如心肌炎、肾衰竭、肾结石、肺炎等；⑵伴有恶性肿瘤疾病的患者；⑶合并传染性疾病或感染性疾病的患者；⑷合并免疫系统性疾病的患者。

1.2 检测方法 ⑴基线资料的调查方法：采用医院自制基线资料调查量表调查两组患者的一般资料，Cronbach’sα系数为0.86，重测效度为0.88，包括PCOS家族史（有、无）、合并血脂紊乱（血清胆固醇≥5.2mmol/L）、合并下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常（经促性腺激素释放激素试验评估）、合并高雄激素血症（血睾酮的增高＞7.0ng/ml）。⑵内脂素、脂联素、白细胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）、转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGFβ）：全部患者均于入院1d后早晨接受上述指标的检测。抽取空腹状态下5ml外周肘静脉血，使用智能型高效离心机（贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司，Avanti JXN-30/26型）离心，以3000r/min的速度离心10min后取血清，使用酶联免疫吸附法检测，试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。

1.3 统计学处理 采用SPSS24.0软件进行数据处理，全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的资料以表示，组间用独立样本t检验,不符合正态分布用中分位数间距[M（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验；变量间的相关性采用双变量Spearman直线相关性检验；各血清指标与PCOS并发T2DM的关系分析采用Logistic回归分析检验；绘制受试者工作曲线（ROC），检验各血清指标预测PCOS并发T2DM的价值，以曲线下面积（AUC）评价，AUC≤0.50；无预测价值，0.50＜AUC＜0.70；预测价值较低，0.70＜AUC＜0.90；预测价值中等，AUC＞0.90；预测价值较高。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组与对照组基线资料、实验室指标比较观察组血清IL-18、TGF-β、内脂素水平均高于对照组，脂联素水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），组间其他资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 观察组与对照组基线资料、实验室指标比较

2.2 各血清指标与PCOS并发T2DM关系的Logistic回归分析 将PCOS患者血清IL-18、TGF-β、内脂素、脂联素水平分别作为协变量，T2DM发生情况作为因变量（1=发生，0=未发生），经二元回归分析后将全部录入的资料纳入，建立多元Logistic回归模型，结果显示，血清IL-18、TGF-β、内脂素水平过表达、脂联素低表达与PCOS并发T2DM有关（OR＞1，P＜0.05）。见表2。

表2 各血清指标与PCOS并发T2DM关系的Logistic回归分析结果

2.3 各指标预测PCOS并发T2DM风险的效能分析 将PCOS患者血清内脂素、脂联素水平分别作为检验变量，T2DM发生情况作为状态变量（1=发生，0=未发生），绘制ROC曲线（见图1、2），结果显示,血清内脂素、脂联素水平预测PCOS并发T2DM的AUC＞0.80，预测价值较理想。依据ROC曲线得出PCOS患者血清内脂素、脂联素水平的cut-off值分别为33.395ng/ml、123.870pg/ml，在该cut-off值水平下，取特异性、敏感度。见表3。

图1 内脂素预测PCOS并发T2DM风险的ROC曲线图

表3 各指标预测PCOS并发T2DM风险的效能分析

图2 脂联素预测PCOS并发T2DM风险的ROC曲线图

2.4 PCOS患者血清内脂素、脂联素水平间的相关性分析 采用双变量Spearman直线相关性分析，结果显示，PCOS患者血清内脂素、脂联素水平之间呈负相关（r=-0.401，P＜0.001）。见图3。

图3 PCOS患者血清内脂素、脂联素水平间的相关性散点图

3 讨论

PCOS作为常见内分泌性疾病,可显著增加T2DM、心血管疾病等多种疾病发生风险。此外,PCOS不仅易引发内分泌代谢失调，且可导致多种代谢功能紊乱，严重影响患者预后[8]。现阶段，临床对于PCOS患者主要通过药物治疗，但对患者并发T2DM仍缺少相关分析。

刘靖芳等[9]研究指出,PCOS患者并发T2DM的发生率约为7.78%。可见发生率之高。目前，已有研究证实,PCOS的发生、发展与机体全身或局部炎症反应密切相关,炎症反应的发生不仅可影响脂质代谢，且参与了胰岛素抵抗的发生及发展[10]。IL-18、TGF-β是临床常见炎症反应因子,且本研究也证实了IL-18、TGF-β与PCOS患者并发T2DM有关，简单分析其原因为，IL-18不仅与免疫细胞调节有关,且可进一步加重PCOS患者炎症反应程度，增加胰岛素抵抗发生风险,不利于PCOS患者预后[11]。TGF-β已被证实与机体炎症反应的发生及发展密切相关,进而增加PCOS患者并发T2DM风险[12]。但IL-18、TGF-β已被诸多研究证实与T2DM的进展有关，故本研究不在对二者在PCOS并发T2DM中的功能及作用机制进行过多阐述。

大量相关研究显示,脂肪组织可产生多种可有效维持糖脂代谢功能的细胞因子,而内脂素是一种与胰岛素作用极为相似的脂肪细胞因子,能够使脂肪细胞迅速分化，使患者体内积聚大量脂肪，影响糖脂代谢能力，增加胰岛素抵生风险[13,14]。文献指出,内脂素过度表达可阻止相关脂肪细胞的生物氧化进程，加重胰岛细胞膜的损害程度[15]。脂联素是一种由脂肪细胞分泌的与胰岛素抵抗密切相关的蛋白，与多种糖尿病并发症密切相关[16]。研究表明，脂联素不仅可降低血脂、血糖水平，且能够阻止平滑肌增殖，降低动脉粥样硬化发生风险[17]。本研究结果显示，观察组血清内脂素水平高于对照组，脂联素水平低于对照组,可见PCOS患者在伴发T2 DM后将表现出血清内脂素表达升高、脂联素表达降低的情况，该结果也初步提示了血清内脂素、脂联素表达与PCOS并发T2DM有关。且在进一步的回归分析中也证实了血清内脂素、脂联素表达是PCOS并发T2DM的风险因子。分析上述指标异常表达增加PCOS并发T2DM风险的原因可能为：内脂素水平的升高可加重炎症反应程度,进一步损害胰岛素受体功能，降低其敏感性，增加糖脂代谢紊乱风险[18]。而有报道显示,糖脂代谢紊乱是发生T2 DM的危险因素，故内脂素升高，糖脂代谢紊乱严重，合并T2M风险增加。而脂联素可减轻T2DM患者心血管损伤程度,可显著降低胰岛素抵抗发生几率[19]。因脂联素对糖脂代谢具有调节作用，是T2 DM患者糖脂代谢的保护因子之一,可显著减少T2 DM患者发生代谢紊乱[20]。因此不难发现脂联素能够有效保护脂肪代谢,提高还原型谷胱甘肽中和氧化应激性因子的能力,是维持胰岛细胞功能稳定的关键，随着脂联素的降低，将影响个体胰岛细胞功能的稳定,使脂肪代谢发生紊乱,进而造成T2DM的发生[21]。

最后本研究对各指标预测PCOS并发T2DM风险价值分析绘制了ROC曲线，结果显示，血清内脂素、脂联素水平预测PCOS并发T2DM的AUC＞0.80，且以血清内脂素、脂联素水平的cut-off值分别为33.395ng/ml、123.870pg/ml时，预测价值较理想。上述结果证实，血清内脂素、脂联素表达不仅是PCOS并发T2DM的风险因子,且可作为PCOS并发T2DM风险预测关键标志物。该结果也提示，若早期监测PCOS患者的内脂素、脂联素水平有异常，可提前实施合理干预，如指导PCOS患者积极锻炼，减轻体重，并减少脂肪和碳水化合物的摄入量，减少每天摄入的总热量，改善脂联素、内脂素水平，可能对减少T2DM的发生，改善PCOS患者的预后有积极意义。此外，本研究还对PCOS患者血清内脂素、脂联素水平间的相关性进行分析，结果显示，PCOS患者血清内脂素、脂联素水平之间呈负相关，提示PCOS患者血清内脂素、脂联素水平之间可能存在相互影响、相互作用，二者可能共同参与了PCOS患者T2DM的发生，但因相关研究较少，尚缺乏熏蒸依据作为证据支持，还需要进一步研究证实。

综上所述，血清内脂素过表达、脂联素低表达与PCOS并发T2DM有关，可能是PCOS并发T2DM的风险因子，并可指导患者并发T2DM风险的早期预测与评估。