血清HE4、TK1、CA125在卵巢肿瘤良恶性鉴别中的应用价值

高娟，刘钰，常城，周进学

(1.郑州大学第一附属医院血液科血液病实验室，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院妇产科，河南 郑州 450052；3.河南省肿瘤医院肝胆胰外科，河南 郑州 450008)

卵巢癌发病率在妇科恶性肿瘤中居于第三位，仅次于宫颈癌与子宫内膜癌，死亡率则居于首位[1]。该病早期缺乏特异性症状，大部分患者确诊时已处于晚期。据临床统计数据，卵巢癌早期患者5年生存率高过90%,而晚期患者不足30%[2]。可见，早期诊断是改善患者预后、延长患者生存期的关键。已有研究表明,人附睾蛋白4（HE4）对于妇科肿瘤具有较高诊断效能[3]。糖类抗原125（CA125）是应用较广泛的肿瘤标志物,是多种恶性肿瘤诊断、疗效与预后评估的敏感指标[4]。近年来，胸苷激酶1（TK1）作为新型标志物在恶性肿瘤诊断中的应用价值也逐渐引起重视[5]。本研究探讨上述几种生化指标在卵巢癌良恶性鉴别诊断中的应用价值，以期为卵巢癌的早期筛查提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月-12月收治的卵巢癌患者127例为研究组,均经术后病理检查证实为上皮性卵巢癌，患者年龄22～71岁，平均52.48±9.73岁；浆液性腺癌86例(67.72%)，黏液性腺癌17例(13.39%)，子宫内膜样腺癌15例(11.81%)，透明细胞癌9例(7.09%)；低分化癌82例(64.57%)，中分化癌28例(22.05%)，高分化癌17例(13.39%)。FIGO临 床 分 期I期17例(13.39%)，Ⅱ期21例(16.54%)，Ⅲ期65例(51.18%)，Ⅳ期24例(18.90%)；有淋巴结转移者79(62.20%)，无淋巴结转移者48例(37.80%)。另选取同期收治的卵巢良性肿瘤患者98例为对照组，年龄22～78岁，平均48.82±10.47岁，包括卵巢囊肿53例(54.08%)，卵巢纤维瘤23例(23.47%)，卵巢畸胎瘤22例(22.45%)。选取同期体检的健康女性100例为健康组，年龄21～76岁，平均50.72±11.37岁。三组年龄差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法 研究组与对照组于术前、健康组于体检时（非月经期）采集空腹静脉血，5000r/min离心30min，取上清液，放置于-80℃冰箱待检。采用免疫印迹增强化学发光法检测TK1，仪器为CIS-1系列化学发光数字成像分析仪及TK1试剂盒；采用电化学发光法检测HE4及CA125水平，仪器为罗氏Modular E170电化学发光仪及配套试剂盒。以上均由我院专业检验人员严格遵循厂家操作说明书进行操作。

1.3 统计学方法 使用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料非正态分布采用M（25%，75%）表示，采用非参数Kruskal-Wallis检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组、对照组、健康组三项指标比较 研究组HE4、TK1、CA125均高于对照组及健康组(P＜0.05)；对照组CA125高于健康组（P＜0.05），见表1。

表1 研究组、对照组、健康组三项指标比较

2.2 研究组不同病理类型患者三项指标比较 不同病理类型卵巢癌患者HE4比较，浆液性腺癌＞子宫内膜样腺癌＞黏液性腺癌＞透明细胞癌；TK1、CA125比较，浆液性腺癌＞子宫内膜样腺癌＞黏液性腺癌、透明细胞癌（P＜0.05）；见表2。

表2 研究组不同病理类型患者三项指标比较

2.3 研究组不同分化程度患者三项指标比较 低/中分化卵巢癌患者HE4、TK1、CA125高于高分化癌患者（P＜0.05），见表3。

表3 研究组不同分化程度患者三项指标比较

2.4 研究组不同临床分期患者三项指标比较III～Ⅳ期卵巢癌患者HE4、TK1、CA125水平均高于I～Ⅱ期（P＜0.05），见表4。

表4 研究组不同临床分期患者三项指标比较

2.5 研究组不同淋巴结转移情况患者三项指标比较 有淋巴结转移的卵巢癌患者HE4、TK1、CA125高于无淋巴结转移患者（P＜0.05），见表5。

表5 研究组不同淋巴结转移情况患者三项指标比较

3 讨论

临床数据显示,全球每年新增卵巢癌患者约20万，其中每年死亡率超过50%[1]。目前卵巢癌的临床筛查手段包括妇科检查、影像学检查等，但由于卵巢解剖结构的特殊性,上述检查手段在卵巢病变的良恶性鉴别中存在一定局限性。而细胞学与组织学检查是卵巢癌确诊的金标准,但属于有创操作，不适宜作为常规筛查手段。血清肿瘤标志物具有无创、经济、可重复等诸多优点，探索对于卵巢癌鉴别诊断敏感度与特异度均较高的标志物，对于卵巢癌的早期筛查具有重大的临床意义。

CA125是目前最常用的肿瘤标志物之一，属于黏蛋白类物质,由于细胞基膜的屏障功能，CA125较少进入血液，在健康人血清中浓度极低；当组织恶变或肿瘤浸润破坏这种屏障功能时,CA 125释放进入血液中[4]。CA125半衰期仅为4.8d，其检测结果能够有效反映肿瘤组织的近期变化状态[6]，应用于卵巢癌的诊断具有较高的敏感性[7]。CA125可存在于卵巢上皮细胞表面，临床中发现，子宫内膜异位症、盆腔炎症等常见的妇科良性疾病患者也可出现CA125升高[8]，导致其应用于鉴别卵巢良恶性肿瘤容易出现假阳性结果。

HE4是一种乳清酸性蛋白（WAP）基因编码的13KDa分泌性糖蛋白,其化学结构包括两个WAP域以及一个4—二硫中心（WFDC2），其全部生理作用目前尚未完全探明,可能参与免疫功能调节以及加速生殖细胞成熟[3]。已有研究表明，在健康女性中，HE4主要存在于生殖道、乳腺，以及呼吸道、肾远曲小管等组织中，在正常生理状态下，HE4在卵巢组织不表达；当检测出其在卵巢癌组织中异常高表达时，预示可能存在卵巢癌[9]。与CA125等常用肿瘤标志物比较，HE4对于预测卵巢癌发病具有更高的特异性[10]，应用于卵巢癌诊断、预后评估、复发监测的临床价值更高。

TK1是DNA补救合成过程中的一种关键酶，主要参与细胞周期S期的复制，其活性水平与细胞分裂速度密切相关，能够准确反映肿瘤细胞的分裂增殖速率[5]。TK1在健康者血循环中水平极低或完全检测不到；而发生细胞过度增殖时其水平明显升高,在肿瘤的早期诊断与病情评估中具有理想的灵敏度与特异性。杨琴等[11]研究报道，与卵巢良性肿瘤患者比较,卵巢癌患者TKl水平明显升高，且与分期、分化程度以及是否存在淋巴结转移有关。本研究结果显示，研究组HE4、TK1、CA125均高于对照组及健康组,表明上述三项指标在卵巢癌鉴别诊断中均具有一定应用价值。此外，不同病理类型、不同分化程度、不同分期以及不同淋巴结转移状况的卵巢癌患者HE4、TK1、CA125均有明显差异，与张静等[12-14]报道一致，提示上述指标可反映卵巢癌肿瘤组织的生长、浸润转移，进一步证实其在筛查、诊断卵巢癌及评估病情中具有较高的应用价值。本研究中对照组与健康组HE4、TK1无明显差异,而对照组CA125高于健康组,表明CA125在良性肿瘤患者中也明显升高,这使CA125在区分良恶性卵巢癌病变方面存在一定局限，其特异性低于HE4、TK1，与已往研究结论一致[10]，提示临床中可采用三种指标联合检测，以提高卵巢癌鉴别诊断的敏感性与特异性。