依那普利联合氢氯噻嗪治疗小儿急性肾小球肾炎疗效及对血清IL-18和sFas/sFasL水平的影响

刘书艳，贾志英，米亚静

（1.安阳市妇幼保健院儿科，河南 安阳 455000；2.安阳市人民医院儿科，河南 安阳 455000；3.西安医学院 基础医学部，陕西 西安 710000）

急性肾小球肾炎(Acute glomerulonephritis,AGN）临床指的是因β-溶血性链球菌感染或细菌及免疫反应激发等引起的肾小球内炎症细胞浸润，发病急，以血尿、蛋白尿、水肿及一过性高血压等为主要特征，多可痊愈，但若控制不佳发展为重症则可并发心力衰竭、肾衰竭等，增加治疗困难度[1]。依那普利和氢氯噻嗪均是临床治疗高血压的常用药，具有理想的扩血管及降压作用，且随着研究的不断深入，大量报道还发现氢氯噻嗪对纠正肾脏过滤效果明显，但大剂量使用可导致糖脂代谢异常[2]。目前临床针对AGN的发病机制尚未明了，部分报道显示其存在免疫异常[3]。可溶性自杀相关因子(factors associated suicide,sFas)是目前发现可引起细胞凋亡的细胞因子，可参与机体免疫功能的调节，而血清白细胞介素18（Interleukin-18,IL-18）又可选择性激活可溶性自杀相关因子配体(fas ligand,sFasL)介导的细胞毒效应[4]。本课题结合现代药理研究成果，应用依那普利联合氢氯噻嗪治疗，探究其治疗疗效及对血清IL-18和sFas、sFasL的影响，详述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用前瞻性随机对照试验，选取2017年4月-2019年4月于安阳市妇幼保健院、安阳市人民医院儿科及西安医学院3家医院接受治疗的102例小儿AGN患者为受试对象，随机分为对照组（n=50）和观察组（n=52）。观察组男30例,女22例，年龄3～11岁，平均年龄7.52±2.17岁，病程2～14d，平均病程8.41±2.72d；对照组男30例，女20例，年龄3～12岁，平均年龄7.21±3.14岁，病程4～12d，平均病程8.36±2.45d。两组基本情况均衡可比（P>0.05）。纳入标准：⑴经临床诊断符合《小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗》[5]中的小儿AGN标准者；⑵其监护人自愿签署知情同意书者；⑶病程<1年者；⑷病历资料完整者。排除标准：⑴急性肾衰竭者；⑵对本研究被使用的药物存在过敏反应者。⑶同时服用影响激素、肾功能等指标的药物治疗者；⑷合并心脑血管、神经功能、凝血功能等障碍者。本研究已获得三家医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组均给予基础治疗：包括疾病健康知识教育，注意饮食上低盐低脂，钠盐摄入量≦60mg/kg，可予优质蛋白，保证卧床休息，并给予降压、降脂、利尿及抗感染等常规治疗，待血压、水肿等恢复后方可下床活动。

对照组：基础治疗+氢氯噻嗪，口服氢氯噻嗪片(生产企业：三才石岐制药股份有限公司,规格:每盒25mg*100s,批准文号:国药准字H44023235),剂量为1～2mg/kg,分1～2次服用,可根据患者个体化病情恢复给予加减,14d为14个疗程,共治疗14d。

观察组：基础治疗+依那普利+氢氯噻嗪，口服马来酸依那普利片（生产企业：扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，规格：10mg*16s，批准文号：国药准字H32026567），根据高血压的严重程度，起始量为10～20mg/次，qd，维持剂量为20mg/d，14d为14个疗程，共治疗14d。

1.3 观察指标 ⑴临床疗效：参考《肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要》[6]研究中有关AGN采用的疗效评价方法评定，临床治愈：患者血尿、蛋白尿、高血压、水肿等症状基本消失，尿蛋白≦0.2g/24h，尿红细胞≦3个/HP，肾功能指标恢复正常；好转：患者症状体征明显改善，尿蛋白0.3～1.0g/24h，尿红细胞4～10个/HP，肾功能正常；未愈：各项指标达不到以上标准，恶化：肾功能进一步下降，原有临床症状加重，高血压、蛋白尿等控制不佳，临床总有效率=（治愈+好转）/总例数*100%。⑵肾功能：于治疗前及治疗14d后，常规静脉采血后取血清处理，通过美国贝克曼AU5800系列全自动生化检测仪，测量血肌酐(Serum creatinine,SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、胱抑素C(Cystatin C,CysC)，收集24h尿于洁净容器中，送检测定24小时蛋白尿定量（24-hour urine protein,24hU-pro）水平。⑶炎性因子：常规静脉采血后取血清处理，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定患者白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、IL-18、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （granulocytemacrophage colony stimulating factor,GM-CSF）、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，所有试剂盒（上海臻科生物科技有限公司）操作均严格按照试剂盒自带说明书进行。⑷细胞凋亡因子：常规静脉采血后取血清处理，采用酶联免疫吸附法试剂盒（武汉明德生物科技股份有限公司）测定sFas、sFasL水平，于450nm处读取吸光度值，根据标准曲线计算浓度。⑸不良反应：观察并记录两组患者治疗过程中的不良反应，包括恶心、呕吐、头痛、上腹不适、干咳、乏力等。

1.4 统计学方法 数据分析采用SPSS19.0软件，计数资料以率（%）表示，组间对比进行χ2检验，计量资料使用（）表示，组间对比采用独立样本t检验，组内不同时间点相比采用配对样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组及对照组临床有效率分别为96.15%和84.00%，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组肾功能比较 治疗后,两组患者SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平较治疗前均存在显著下降的趋势（P＜0.05）,且组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平比较（）

表2 两组患者SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平比较（）

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，△P<0.05。

分组 时间 SCr(μmol/L) BUN（mmol/L） CysC（mg/L） 24hU-pro（g/24h）观察组（n=52）对照组（n=50）治疗前治疗后治疗前治疗后555.26±26.12 293.01±13.20*△549.24±36.41 391.89±24.57*7.55±1.29 4.34±0.54*△7.67±1.14 5.68±0.57*3.39±0.22 2.10±0.50*△3.33±0.19 2.75±0.28*1.88±0.25 0.32±0.08*△1.89±0.26 0.85±0.16*

2.3 两组炎性因子比较 治疗后，两组患者IL-6、IL-18、GM-CSF、TNF-α水平较治疗前均存在显著下降的趋势(P＜0.05),且组间比较差异有统计学意义(P＜0.05),见表3。

表3 两组患者IL-6、IL-18、GM-CSF、TNF-α水平比较（）

表3 两组患者IL-6、IL-18、GM-CSF、TNF-α水平比较（）

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，△P<0.05。

分组 时间 IL-6（ng/L） IL-18（ng/L） GM-CSF（μg/L） TNF-α（ng/L）观察组（n=52）对照组（n=50）治疗前治疗后治疗前治疗后95.26±14.12 52.89±8.57*△98.24±15.41 76.01±10.20*95.15±9.29 70.84±5.54*△95.17±8.14 82.18±6.57*1.81±0.52 0.23±0.10*△1.83±0.69 0.95±0.28*2.48±0.36 0.86±0.24 2.56±0.61 1.23±0.43

2.4 两组细胞凋亡因子比较 治疗后，两组sFas、sFasL水平较治疗前均存在显著下降的趋势（P＜0.05），且组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者sFas、sFasL水平比较（）

表4 两组患者sFas、sFasL水平比较（）

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，△P<0.05。

分组 时间观察组（n=52）对照组（n=50）治疗前治疗后治疗前治疗后sFas（μg/ml）20.26±3.24 3.56±1.35*△20.12±3.25 6.23±2.15*sFasL（μg/ml）0.07±0.02 0.05±0.01*△0.07±0.02 0.06±0.01*

2.5 两组不良反应比较 两组患者不良反应发生率均无统计学意义（P均＞0.05），见表5。

表5 不良反应比较[n(%)]

3 讨论

AGN患者病初以毛细血管内增生性肾小球肾炎为主,多因β溶血性链球菌、细菌、病毒和原虫感染等引起，属于自限性疾病，短期治疗后可痊愈[7]。但若控制不佳，则可于短时间内出现肾功能显著下降、全身继发性感染、血压急剧升高以致脑充血及脑水肿等，因此，选择安全有效的治疗方案对延缓肾功能恶化具有重要意义[8]。

目前临床针对ACG的治疗方案包括基础治疗及药物控制，一般无需手术，而发生急性肾衰竭时则可考虑透析治疗[9]。基础治疗主要以卧床休息及对症治疗为主，虽可取得一定疗效，但针对重症患者的病情控制不佳[10]。而药物治疗中依那普利与氢氯噻嗪较为常见，以往常用于治疗高血压，后发现其还可有利于恢复肾实质病变及降低血管阻力，进而达到降血压目的的同时，还可延缓肾功能恶化[11]。丁小炼等[12]学者采用氢氯噻嗪治疗慢性肾小球肾炎，结果确证其具有改善患者肾功能，降低24hU-pro水平的作用。本研究采用联合用药的方法治疗ACG，结果显示其有效率可达96.15%，值得推广。分析该结果产生的原因，则可归于两种药物的作用机制，氢氯噻嗪属于噻嗪类利尿剂的一种，主要通过作用于远曲小管，抑制钙离子内流及钠钾离子重吸收，进而达到促进血管平滑肌舒张及降低血管阻力的效果，并有利于水肿的消除。依那普利是一种基于卡托普利上改变结构后延长作用时间的第2代血管紧张素转化酶抑制剂，口服后在肝内水解发挥药效，可使血浆肾素活性升高的同时，减轻全身循环状态。单独使用氢氯噻嗪虽可取得一定疗效，但联合依那普利后两种药物可通过不同作用机制发挥协同作用，进而改善最终治疗效果。

ACG患者机体内除明显的肾小球毛细血管内皮细胞增生性改变，其基底膜同样存在变态反应性损伤，表现出持续性的蛋白尿，不仅可反映肾功能状态，且还是治疗效果及预后评估的体现[13]。因此，减少蛋白尿、延缓肾脏病变是临床治疗ACG的关键。本研究在肾功能改善方面结果显示出观察组SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平改善更为明显，提示联合用药对ACG患者肾脏功能的改善更佳。可能是因为依那普利可通过阻断ACG患者肾素-血管紧张素系统，进而对其肾脏产生保护效果，恢复其动脉功能，并降低肾小球内压以改善其蛋白尿等症状。方草等[14]研究同样证实依那普利具有保护肾功能的效果。ACG发病主要与病原菌感染及免疫功能紊乱有关，同样是肾小球系膜病理性改变的基础，最终导致T细胞调节功能障碍，引起细胞因子分泌异常。sFas是神经生长因子受体家族中的一员，其与sFasL结合后可激活凋亡信号的跨膜传递，进而对靶细胞产生毒性作用[15]。sFas存在于激活的T、B淋巴细胞等中，可参与免疫调节，而IL-18又可选择性激活sFasL，增强细胞毒作用，加剧病情发展[16]。研究结果显示，观察组治疗后的炎性因子及sFas、sFasL水平得到更为明显的改善，且不良反应发生率相当，提示联合用药的安全有效性，确可有利于患者免疫功能的恢复，但其具体作用机制尚不明确。

综上所述，依那普利联合氢氯噻嗪治疗小儿AGN疗效显著，其作用机制可能与改善肾功能、降低炎性因子及sFas、sFasL水平有关，值得推广。