基因编辑的后起之秀

周婧晶

DNA编辑风险大

说起如今生物界最热门的领域，非基因编辑莫属。基因是包括人类在内的所有生物的“终极密码”，我们掌握了修改基因的方法，就能修改自己及后代的高矮胖瘦、智商高低和寿命长短等各种性状。

现在，最常用的基因编辑方法叫做CRISPR/Cas9系统，这是从细菌身上找到的方法。

当病毒入侵细菌时，细菌为了记住它，会将病毒的一段DNA整合进自身染色体中，我们把细菌收集的这些病毒“名片”称为CRISPR。CRIS PR用一段段相同的重复短DNA（重复序列）将病毒DNA间隔开，当再有相同病毒入侵时，离病毒DNA最近的重复序列会被激活，制造出一把“分子剪刀”（被称为Cas的蛋白酶），可以将后续入侵的病毒DNA给剪断。

因此，CRISPR/Cas是进行基因编辑的强大工具，可以对基因进行定点的精确编辑。科学家通过在需要编辑的DNA前面装上一段重复序列，在向导RNA和Cas9蛋白的参与下，就能对目标DNA进行剪切和编辑。

但我们目前并不敢轻易改动人类的基因，因为一旦修改出错，不仅达不到想要的效果，还可能会出现无法控制的恶果，并且连反悔重来的机会都没有，这可太可怕了。有没有更稳妥的方法呢？

RNA编辑竞争上岗

让我们先看一看基因密码生效的过程。基因—— DNA片段以自己为模板，生产一段与它配对的RNA片段，RNA是遗传密码的直接提供者，它指导了蛋白质的合成，这样密码才最终生效，而RNA则功成身退，默默分解。既然RNA也能提供遗传密码，那么我们半途“篡改”RNA的密码，是不是也能改变生物的性状呢？

其实，几乎所有生物都会“篡改”R NA，复制品R NA与原模板DNA并不完全相同。比如，DNA上有一些不参与编码工作的“装饰”片段，我们称之为内含子，RNA复制了DNA后就会将这些内含子给剪掉。又比如，RNA上的一些密码会有小改动。

美国伍兹霍尔海洋研究所的生理学家约书亚·罗森塔尔在研究乌贼和章鱼等海洋动物的神经活动时发现，同一只动物体内传输的电信号经常变化，导致他很难绘制出统一的电信号图。编码神经系统的DNA没有变化，为什么电信号会发生改变？后来，他终于找到了原因，原来乌贼和章鱼体内的RNA密码经常会被改动，RNA改变后，所生产的蛋白质也会变化，因此神经系统传导的电信号也有所不同。

既然改变RNA也能改变生物的一些性状，那么我们如何让RNA照着我们的想法改变呢？我们可以参考DNA编辑的方法，对RNA进行编辑。

除了细菌独有的Cas酶，生物体中最常见的编辑RNA的酶其实是A DA R，人类也是用A DA R酶修改R N A的。不过人们体内原有的ADAR酶作用很有限，只能切割和改变特定的R N A，科学家仿照CRISPR/Cas9系统制造了一个叫做CIRTS的系统，有了这个系统，科学家能让ADAR酶代替Cas酶切割任意目标RNA，自由地编辑RNA。

RNA編辑大展身手

找到了自由编辑RNA的方法，现在“编辑”们迫不及待要投入工作了。

罗森塔尔在发现了乌贼神经活动的“小秘密”后，开始尝试去改造人类的神经通路。科学家们发现，一个叫Nav1.7的基因决定着我们的痛觉敏感程度，它高度活跃时，能将痛觉信号快速传递到大脑，这样我们就会产生“切肤之痛”。遭受痛苦的时候，你可能宁愿这个基因失活，不要再产生痛觉，但是痛觉是保障我们生命的一道防线，如果感知不到小痛，那么更大的危险来临时就会反应不及。因此，痛觉不能永久消失，但是现在，罗森塔尔可以让痛觉消失一段较长的时间了，他通过在疼痛的组织中进行RNA编辑，在一段时间内能降低Nav1.7基因的控制能力，这对承受妊娠、枪伤等长期而剧烈的痛苦的人来说是一个好消息。

美国麻省理工学院的张锋团队通过编辑RNA能降低阿尔茨海默病的发作风险。APOE4基因是阿尔茨海默病产生的一种遗传风险因素，拥有这类基因的人发病概率较高，但它的等位基因（有相同功能的同种基因的不同亚型）APOE2却没有这种致病风险。张锋团队编辑了APOE4基因产生的RNA，将其中有致病风险的两个碱基C都转化为U，这样这个RNA就转化成了无害的APOE2基因的RNA，既不影响它正常的生理功能也消除了致病性。

德国海德堡癌症研究中心的免疫学家尼娜·帕帕瓦西里奥还看到了RNA编辑治疗癌症的潜力。癌症的重要特征就是癌细胞具有不老不死、疯狂增殖的能力，这是因为癌细胞能关闭通知细胞死亡的信号通路，停止“自杀”。如果能通过RNA编辑，让癌细胞释放的关闭信号失效，让细胞的“自杀”通路恢复其正常功能，癌症就能不药而愈。

两“编辑”各有所长

看到这里，你可能迫不及待要抗议了，RNA编辑能做到的事DNA编辑早就能做到了，还能做得更好，保证疾病永不复发。除了疾病治疗外，还能改头换面、延年益寿等。DNA编辑优势这么多，何必还要再去编辑RNA

正是因为DNA编辑优势突出，RNA编辑才被人们忽视了几十年，直到人们发现DNA编辑不太适用于人类。DNA编辑最常用的Cas酶来自细菌，用在人身上会引起免疫反应;更大的隐患是，DNA编辑是终身性的，还会遗传给后代，一旦编辑出错或出现一些意想不到的副作用，将造成无法挽回的伤害。

而RNA编辑正能弥补DNA编辑的这些不足。ADAR酶是人体内原有的酶，它不会引起免疫反应;RNA是DNA的复制品，只要DNA存在，随时能重新复制成百上千份RNA，所以身体对它也毫不珍惜，在指导完蛋白质的合成工作后，RNA就会被清除掉。修改后的RNA也如是，即使修改出错了，人体能轻松地把修改的RNA和它生产的蛋白质消灭掉，这对人体不会造成任何影响。清除掉不满意的RNA后，再生产“二次修改”的RNA就行了。

当然，与神通广大的DNA编辑相比，后起之秀RNA编辑还有许多不足，但比起“一次定稿”的DNA编辑，“允许反悔”的RNA编辑也许将更快走进人类的生活中，给许多不治之症带来新的曙光。