草果知母汤辨证加减对老年肾病综合征慢性纤维化的作用

文辉

(桂林医学院附属医院，广西 桂林 541001)

肾病综合征是一种常见的肾脏疾病症候群，以肾小球基膜通透性增加为主要病理改变，常出现低蛋白血症、高度水肿、大量蛋白尿和高脂血症等临床表现，危害严重。据统计〔1〕，肾病综合征的发病率约为3.45%，是肾间质纤维化和慢性肾衰竭的主要病因。研究指出〔2〕，肾病综合征发展至末期，可进展为肾纤维化，而如何延缓其慢性纤维化进程已成为当前该领域工作者关注的重点。常规采用醋酸泼尼松片、双嘧达莫片、辛伐他汀片联合治疗老年慢性肾病综合征以改善其肾功能，降低蛋白尿，有一定作用，但对慢性纤维化的防控作用效果不甚理想〔3〕。中医学认为，肾病综合征可归属于“水肿”“虚劳”等范畴，以正气亏虚、肺脾气虚、风寒湿热之邪入侵机体为常见病因〔4〕。有研究认为〔5〕，草果知母汤善清热燥湿、化浊理气，兼具培育先天、补充后天之职，有利于慢性肾病向愈。此外，草果知母汤可有效缓解单侧输尿管结扎大鼠肾组织纤维化水平，推测也可控制肾病综合征患者的慢性纤维化〔6〕，但仍需进一步研究。鉴于此，本研究特设计分组对照试验，重点探讨在老年肾病综合征患者中草果知母汤辨证加减的疗效，并验证该方案是否可控制慢性纤维化。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取桂林医学院附属医院2017年3月至2018年12月收治的94例符合筛选标准的老年肾病综合征患者，以随机数字表分为联合组与西药组，各47例。联合组男26例、女21例，年龄60～82岁，平均(71.25±6.58)岁，病程6个月至4年，平均(1.65±0.31)年，参照肾小管间质病变半定量评分标准对病情分度〔7〕：轻度10例、中度29例、重度8例；西药组男24例、女23例，年龄60～81岁，平均(71.63±6.51)岁，病程6个月至4年，平均(1.62±0.30)年，参照肾小管间质病变半定量评分标准对病情分度：轻度8例、中度30例、重度9例。两组临床资料经对比未见差异有统计学意义(P>0.05)。

1.2筛选标准 纳入标准：①均符合《临床技术操作规范：肾脏病学分册》〔8〕中关于肾病综合征的诊断标准；②均符合《中医内科常见病诊疗指南》〔9〕中关于“水肿”、“虚劳”的诊断标准；③均≥60岁；④均对本研究知情同意。排除标准：①合并其他类型肾脏疾病，如慢性肾衰竭、肾癌等；②伴有2型糖尿病、原发性高血压、原发性高脂血症等；③合并脑血管疾病、缺血性心肌病、心脏重大手术史者；④存在肝肾功能障碍者；⑤合并精神障碍者；⑥存在其他类型纤维化病变者，如肺纤维化、肝纤维化等。

1.3方法 西药组给予常规西药支持治疗(醋酸泼尼松+双嘧达莫片+辛伐他汀片)，其中醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格：5 mg)口服，初始剂量1 mg/(kg·d)，清晨1次顿服，连用8 w后减量，每2 w减5 mg，直至20 mg/d，此后每2 w减5 mg，最终减至10 mg/d维持治疗，共6个月；双嘧达莫片(亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H14020968，规格25 mg)口服，50 mg/次，每天3次，共6个月；辛伐他汀片(浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20000009，规格20 mg)口服，20 mg/d，每天1次，共6个月。

联合组在接受常规西药支持治疗的同时给予草果知母汤辨证加减，组方：半夏、厚朴各20 g，知母、云苓各15 g，草果、黄芩、黄连、陈皮、生姜各10 g，大黄6 g，甘草和党参各5 g。伴腰痛者加杜仲、怀牛膝和川牛膝各15 g，伴腰冷者加紫河车6 g；伴纳差者加焦三仙、鸡内金各10 g；伴便溏者加炒白术10 g；伴失眠不安者加酸枣仁20 g，天麻10 g；易感冒者加桑叶10 g，黄芩6 g。水煎服，1剂/d，共6个月。

1.4观察指标 对比治疗前后主症、次症评分和总分，主症包括四肢浮肿、后背怕冷、腰困重、皮肤按之凹陷、小便短赤且泡沫居多，次症包括发热、口干不思饮、舌苔厚白、脘闷纳呆，主症各项均在0～6分评价，次症各项均在0～3分评价，总分为主症和次症评分总和，评分越高认为症状越重；对比临床效果，参照《原发性肾病综合征的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》〔10〕和《中药新药临床研究指导原则》〔11〕拟定，将治疗后临床症状消失，尿常规恢复正常，症状总分下降≥95%者计为治愈；将治疗后临床症状显著好转，尿蛋白(+)，症状总分下降≥70%且<95%者计为显效；将治疗后临床症状减轻，尿蛋白降低，症状总分下降≥30%且<70%者计为有效；将治疗后临床症状未见减轻甚或加重，尿蛋白未降低甚或增高，症状总分下降<30%甚或不降反增者计为无效。其中治愈、显效与有效者占比总和为总有效率；对比治疗前后血清纤维化指标变化，包括肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)、血栓蛋白(sTM)、转化生长因子(TGF)-β1水平，分别于治疗前后采集空腹静脉血经抗凝、离心处理后采用酶联免疫吸附试验试剂盒和酶标仪检测，分别检测450 nm、470 nm波长处对应的因子水平；对比不良反应。

1.5统计学分析 采用SPSS25.0软件进行独立样本t检验、配对t检验、χ2检验、秩和检验。

2 结 果

2.1治疗前后主症、次症评分和总分 治疗后两组主症、次症评分和总分均显著下降(P<0.05)，联合组均显著低于西药组(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后主症、次症评分和总分比较分,n=47)

2.2临床效果 两组临床效果分布差异显著(P<0.05)，联合组总有效率显著高于西药组(P<0.05)，见表2。

表2 两组临床效果比较〔n(%),n=47〕

2.3治疗前后血清纤维化指标 治疗后两组血清TWEAK、sTM和TGF-β1水平均显著下降(P<0.05)，且治疗后联合组上述血清纤维化指标水平均显著低于西药组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后血清纤维化指标比较

2.4不良反应 联合组有2例腹泻、1例腹痛、1例面部过敏性皮炎、1例呕吐、1例皮肤瘙痒，不良反应发生率为12.77%(6/47)；西药组有1例腹泻、2例面部过敏性皮炎，不良反应发生率为6.38%(3/47)。两组不良反应发生率相对比，差异无统计学意义(校正χ2=0.492，P=0.483)。两组所有出现不良反应的患者症状均可耐受，均未接受特殊处理。

3 讨 论

肾病综合征常见的病因有感染、免疫和遗传等，可造成肾脏组织结构和功能损伤，且可发展出现肾小球损害、肾间质纤维化等病理改变，需在减轻肾脏病变、控制尿蛋白的同时防控慢性纤维化的发生和发展〔12〕。但是目前由于人们对老年肾病综合征的病因、发病机制认识尚浅，再加上临床治疗方案缺乏特异性，虽然常规治疗药物可发挥积极的作用，但整体效果不甚理想，对慢性纤维化的综合防控作用也难以令人满意，有相当一部分患者发展为肾间质纤维化甚至是肾衰竭〔13〕。因此如何增强老年肾病综合征的疗效并对其纤维化病变加强防控仍是当前需要研究的重点内容。

中医学认为，肾病综合征可归属于“虚劳”、“水肿”等范畴，基本病机为脾肾两虚、湿浊潴留等，久而久之则虚实夹杂、寒热护见。当责于肝肾亏虚、脾气亏损，肾主水，脾主土，土性克水，脾得水湿之气，脾病不能制水，则水气独留于肾。脾气亏虚，湿热内阻，则气机升降失调，肾脏难以有效排出有毒物质。现代中医学家认为，肾病多虚，以阴虚最为多见，脾为后天之本，肾为先天之源，先天后天相互滋生，脾主运化，肾主水，肾病日久，累及脾脏，以致脾肾同病，水湿内停，脾失健运，水湿之气热化，则成湿热之邪〔14〕。中焦湿热郁结，湿邪困阻，阳气大伤，诸脏失养，变证丛生。有研究指出〔15〕，肾病综合征水湿内停之症甚重，燥热内生，致使清气不升、浊气不降，久而久之则病变淫邪侵入内里，引发肾间质纤维化，需以清热燥湿、化浊理气、健脾养身为治则，方可增强肾脏气化的能力。

本研究结果说明对老年肾病综合征患者采用草果知母汤辨证加减治疗可显著减轻其临床症状，增强疗效。草果知母汤出自《温病条辨》，可治中焦热邪郁结、湿热困阻、水饮内停而致阳气大伤之症。老年肾病综合征多有阴虚、水湿、燥热之邪，草果知母汤兼具清热化湿、调护脾胃、补肾益肾之效，属对症施治。草果知母汤中以草果、半夏、知母为君药，草果归脾胃经，气味浓厚、辛温燥烈，燥湿理气，能“温太阴独胜之寒”，半夏归脾肺经，味苦性温，燥湿和胃，知母入肾经，性寒质润，苦寒能清泻阳明独盛之热，三者合用，燥湿理气而不伤阴；厚朴、云苓、黄芩、黄连、陈皮、生姜、大黄、党参均为臣药，厚朴燥湿消痰、降浊除满，云苓健脾利湿、渗水除湿，黄芩清热燥湿、泻火解毒，黄连清热除湿，陈皮燥湿理气、宽中健脾，生姜温中生津、祛风散寒，大黄清热燥湿、理气解毒，党参补中益气、健脾解毒；甘草司调和之职，可调和诸药。诸药合用，兼具燥湿理气、健脾益肾之效。在此基础上辨证施治，随症加减，则诸症自消、病恙得除。现代药理研究表明〔16〕，草果知母汤加减在慢性肾脏疾病患者治疗中应用有助于改善肾功能，证实该方药对老年肾病综合征也有积极作用。此外，本研究表明草果知母汤辨证加减可有效控制老年肾病综合征患者的慢性纤维化病变。血清TWEAK属于肿瘤坏死因子家族成员之一，在血管形成、细胞增殖凋亡和机体免疫调节方面均有参与，在肾病综合征患者中，随着肾病组织病变的发生和发展，该因子与同源受体FN14结合表达量显著升高，可加速肾脏间质损伤，促进肾纤维化，需加强控制；sTM是具有抗凝作用的细胞膜蛋白，可促进蛋白C活化，也可与凝血酶结合形成复合物、促进凝血性质改变，正常情况下，该因子在血浆及细胞膜表面稳定表达，与血浆纤维蛋白原呈负相关，在肾纤维化发生后血清sTM含量显著升高，且病情越严重其水平越高，需加强监控〔17〕；TGF-β1属于一类高效致纤维化细胞因子，可激活成纤维细胞等因子，促使合成细胞外基质，还可减少细胞外基质降解，诱导肾小管上皮细胞转化形成纤维母细胞，诱导纤维化的发生〔18〕。本研究中采用草果知母汤辨证加减发现血清纤维化指标水平均得到显著控制，证实该方案可显著控制老年肾病综合征患者的慢性纤维化病变。现代药理证实〔19〕，草果知母汤加减有助于减轻单侧输尿管结扎实验动物模型肾脏慢性纤维化病变，证实该方案的确可控制慢性纤维化进展。另外，本研究结果提示应用草果知母汤辨证加减治疗并不会显著增多不良反应，患者均可耐受，安全可靠。

综上，草果知母汤辨证加减治疗老年肾病综合征患者可有效控制临床症状，增强疗效，还可控制慢性纤维化病变，安全可靠。