生脉散合归脾汤对2型糖尿病急性肾损伤气阴两虚证的治疗作用及机制研究

2021-07-24都增强康文娟蒲蔚荣刘香春

现代中药研究与实践 2021年3期

都增强，康文娟，蒲蔚荣，刘香春

（1.青海省中医院内分泌科，青海西宁 810000；2. 青海大学医学院，青海西宁 810001）

糖尿病为胰岛素分泌和（或）利用缺陷的慢性代谢性疾病，临床大致分为四类：1型糖尿病、2型糖尿病、其它类型糖尿病（病因相对明确）和妊娠糖尿病。其中2型糖尿病是最常见的类型，临床约90%以上的患者属于该型糖尿病[1]，胰岛素抵抗是引发2型糖尿病的重要原因之一[2]。在我国，2型糖尿病的发病率逐年上升。血糖长期居高不下会引起脂肪、蛋白质等物质代谢紊乱，并导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官出现慢性进行性病变、功能减退及衰竭，严重时可能引起急性肾损伤[3]。由于糖尿病属于慢性进行性疾病，而临床目前对糖尿病并无治愈的有效方式，因此患者多有病程长、病情逐渐恶化的特征，这也对患者造成直接或间接的经济负担。临床治疗以控制血糖为主要目的，临床对2型糖尿病的药物治疗，早期以口服降糖药为主，但部分患者在用药后血糖水平并不能降到预期标准，尤其到中后期血糖水平常居高不下，治疗效果并不理想。该病在中医学上属于“消渴”的范畴，主要有阴虚热盛、阴阳两虚、气阴两虚、湿热困脾、血瘀脉络5个证型，早期主要表现为气阴两虚，故治疗应以益气养阴为主。生脉散最早出自金代张元素的《医学启源》，归脾汤为宋代严用和《济生方》中所载[4]，均是益气、养阴、补血的经典方剂。生脉散合归脾汤为两者加减而得，具有益气健脾、养阴生津、补血养心之功效，同时还可调节机体免疫功能。本研究对青海省中医院2018年6月至2020年6月收治的2型糖尿病急性肾损伤气阴两虚证患者采用生脉散合归脾汤进行治疗，以观察临床疗效并探讨相关作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院内分泌科2018年6月至2020年6月收治的120例T2DM急性肾损伤气阴两虚证患者随机分为对照组和观察组，两组临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具体见表1。本研究经伦理委员会审批（TJLL-20180128），并签署知情同意书，无脱落病例。

表1 两组一般资料对比（± s）Tab. 1 Comparison of general data of the two groups（± s）

组别性别年龄/岁餐后2 h血糖/（mmol/L）男女平均年龄/岁空腹血糖/（mmol/L）对照组 32 28 40 ～ 80 61.24 ± 2.53 8.91 ± 0.82 13.33 ± 1.11观察组 35 25 41 ～ 81 60.88 ± 2.49 8.84 ± 1.02 13.16 ± 1.20 t/χ2 0.304 0.463 0.528 0.571 P 0.581 0.715 0.694 0.669

1.2 诊断标准

1.2.1西医诊断标准 2型糖尿病诊断标准[5]：（1）FPG≥7.0 mmol/L；（2）2 hPG≥11.1 mmol/L；（3）24 h尿蛋白定量＜0.5 g/24 h，24 h尿白蛋白排泄率30～300 mg/24 h，血肌酐＜132 mmol/L。

1.2.2中医诊断标准气阴两虚证诊断标准[6]：主症：耳鸣、头晕、倦怠乏力、心悸气短、盗汗、自汗；次症：心烦失眠、口渴喜饮、面色耽白遗精早泄、舌淡红少苔、脉细数无力。主症和次症2项，舌脉各1项为气阴两虚。

1.3 纳入、排除及剔除标准

1.3.1纳入标准（1）符合中西医诊断标准；（2）年龄≥40岁；（3）接受治疗方案，签署同意书。

1.3.2排除标准（1）中医诊断非气阴两虚证；（2）酮症酸中毒病史者、其它类型糖尿病或其它原因引起的血糖水平升高者；（3）原发性肾脏病、高血压肾损害、系统性红斑狼疮性肾炎、多发性骨髓瘤等其它肾脏病变者；（4）伴有心脑血管等重要脏器疾病或系统功能障碍者；（5）药品有禁忌症或过敏者；（6）妊娠期或哺乳期患者及精神病患者。

1.3.3剔除标准（1）发展为危重症患者；（2）疗程未到，自动出院者。

1.4 治疗方法

1.4.1对照组在控制饮食基础上，对照组口服盐酸二甲双胍片（天津太平洋制药有限公司，国药准字：H12020797，规格：0.25 g×100片/瓶），0.5 g/次，2次/d，餐中或餐后即刻服用；盐酸贝那普利（深圳信立泰药业有限公司，国药准字：H120043648，规格：10 mg×14片/盒）。

1.4.2观察组在对照组基础上加用生脉散合归脾汤，组方：人参和麦冬各15 g、黄芪20 g、炒白术和炒党参各15 g、五味子10 g、当归15 g、山茱萸和生地黄各10 g、龙眼肉和熟地黄各15 g、远志8 g、茯神和酸枣仁各15 g、炒玉竹10 g、木香、防风和炙甘草各8 g，1剂/d，水煎服共约200 mL，早晚各1次。治疗4周。

1.5 观察指标及疗效评价标准

1.5.1临床疗效 ①显效：血糖水平恢复正常，证候积分减少≥70%，尿蛋白指标下降1/2 以上，肾功能正常；②有效：血糖水平趋于正常水平或改善20%～40%，30%≤证候积分减少＜70%，尿蛋白指标有所下降但＜1/2，肾功能基本正常；③无效：血糖水平无改善或改善＜20%，证候积分减少＜30%，尿蛋白指标无变化或升高，肾功能无改善。总有效率按显效和有效统计。

1.5.2中医证候评分治疗前后进行气阴两虚证证候量化评分，评价头晕、耳鸣、倦怠乏力、盗汗自汗、心悸气短、口渴喜饮、心烦失眠，无症状为0分；偶尔或轻微症状为2分；间断性或较重症状为4分；持续较重症状为6分。

1.5.3测定血糖水平取患者静脉血，检测糖代谢指标糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2h PBG）。

1.5.4肾功能指标检测分别于治疗前、后取患者清晨空腹静脉血及尿标本，测定血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN），尿微量白蛋白（mALB）、尿蛋白/肌酐比值（ALB/Cr）。

1.5.5炎症因子水平检测分别于治疗前、后取患者清晨空腹静脉血5 mL，不抗凝，离心机转速：2 500 r/min，离心10 min，取上清液，采用ELISA法测定血清C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，试剂盒购自上海吉凯基因化学技术有限公司。

1.5.6血液流变学指标治疗前后取空腹静脉血5 mL，测定全血高切粘度（WBHSV）、全血低切粘度（WBLSV）、血浆粘度（PV）、红细胞变形指数（RBCDI）、红细胞聚集指数（RBCAI）。

1.5.7体征和症状观察并记录头晕、耳鸣等体征和症状消失时间。

1.5.8安全性评价记录心电图，检测肝肾功能指标；统计不良反应发生率。

1.6 统计学方法

用SPSS 22.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料以例与百分数[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 2组临床疗效比较

治疗后，观察组总有效率为95.00%（57/60）高于对照组的81.67%（49/60），两组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床疗效比较（n，%）Tab. 2 Comparison of clinical efficacy between two groups（n，%）

2.2 2组治疗前后中医证候评分

治疗后观察组患者的头晕、倦怠乏力、心悸气短、耳鸣、盗汗自汗、口渴喜饮、心烦失眠等中医症候评分低于对照组（P＜0.01），治疗前后各项评分差值观察组均大于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组中医证候评分比较（±s，n = 60，分）Tab. 3 Comparison of TCM syndromes between two groups（±s，n = 60，score）

注：与对照组同证候比较，*P＜0.05

d ± sd 配对t P对照组头晕 4.15 ± 1.21 1.58 ± 0.53 2.25 ± 0.60 12.375＜0.001耳鸣 4.01 ± 1.12 1.41 ± 0.56 2.58 ± 0.51 14.862＜0.001盗汗自汗 3.89 ± 1.06 1.14 ± 0.42 2.64 ± 0.56 15.237＜0.001倦怠乏力 3.61 ± 0.94 1.02 ± 0.39 2.47 ± 0.49 12.936＜0.001心悸气短 3.68 ± 0.96 1.07 ± 0.40 2.51 ± 0.48 14.513＜0.001口渴喜饮 4.23 ± 1.17 1.61 ± 0.52 2.56 ± 0.57 14.781＜0.001心烦失眠 4.05 ± 1.19 1.43 ± 0.57 2.63 ± 0.61 15.214＜0.001观察组头晕 4.19 ± 1.12 0.96 ± 0.37* 3.08 ± 0.71*16.842＜0.001耳鸣 4.05 ± 1.18 0.87 ± 0.32* 3.11 ± 0.76*17.006＜0.001盗汗自汗 3.93 ± 1.08 0.60 ± 0.27* 3.29 ± 0.72*17.684＜0.001倦怠乏力 3.56 ± 0.91 0.57 ± 0.24* 2.93 ± 0.65*16.208＜0.001心悸气短 3.71 ± 1.01 0.59 ± 0.25* 3.06 ± 0.69*16.783＜0.001口渴喜饮 4.29 ± 1.18 0.95 ± 0.36* 3.12 ± 0.74*17.011 ＜0.001心烦失眠 4.09 ± 1.16 0.92 ± 0.35* 3.01 ± 0.70*16.415＜0.001组别中医证候治疗前治疗后

2.3 2组治疗前后血糖水平比较

治疗后两组HbA1c、FBG和2 h PBG均降低（P＜0.01），且观察组低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组血糖水平比较（±s，n = 60）Tab. 4 Comparison of blood glucose levels between the two groups（±s，n = 60）

注：与对照组同项目比较，*P＜0.05

d ± sd 配对t P对照组 HbA1c/% 10.84 ± 1.07 7.18 ± 0.35 3.49 ± 0.68 11.524 ＜0.001 FBG/（mmol/L） 7.81 ± 0.42 5.25 ± 0.36 2.51 ± 0.04 10.418 ＜0.001 2h PBG/（mmol/L） 13.20 ± 1.12 7.48 ± 0.54 5.67 ± 0.47 11.852 ＜0.001观察组 HbA1c/% 11.16 ± 1.09 6.02 ± 0.23* 5.09 ± 0.76* 14.283 ＜0.001 FBG/（mmol/L） 7.76 ± 0.48 4.13 ± 0.31* 3.52 ± 0.13* 12.157 ＜0.001 2h PBG/（mmol/L） 13.16 ± 1.09 6.05 ± 0.31* 7.05 ± 0.69* 13.506 ＜0.001组别项目治疗前治疗后

2.4 2组治疗前后肾功能指标比较

治疗后两组Scr、BUN、mALB、ALB/Cr均低于治疗前（P＜0.01），且观察组低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组肾功能指标比较（±s，n = 60）Tab. 5 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s，n = 60）

注：与对照组同项目比较，*P＜0.05

d ± sd 配对t P对照组 Scr/（μmol/L） 99.64 ± 8.15 82.86 ± 6.71 16.05 ± 1.28 10.319 ＜0.001 BUN/（mmol/L） 7.58 ± 2.27 6.15 ± 2.04 1.34 ± 0.12 8.735 0.008 mALB/（mg/L） 53.21 ± 4.18 45.34 ± 3.82 7.73 ± 0.26 7.946 0.010 ALB/Cr/（mg/mmol） 8.18 ± 1.57 6.35 ± 1.34 1.67 ± 0.14 9.117 0.006观察组 Scr/（μmol/L） 98.53 ± 8.32 70.47 ± 6.09* 27.82 ± 2.11* 13.214 ＜0.001 BUN/（mmol/L） 7.63 ± 2.30 5.21 ± 2.06* 2.29 ± 0.23* 10.521 ＜0.001 mALB/（mg/L） 54.36 ± 4.13 32.79 ± 3.95* 20.58 ± 0.14* 14.103 ＜0.001 ALB/Cr/（mg/mmol） 8.23 ± 1.52 5.09 ± 1.26* 3.05 ± 0.22* 11.830 ＜0.001组别项目治疗前治疗后

2.5 2组治疗前后炎症因子水平比较

治疗后两组炎症因子水平均降低（P＜0.01），且观察组低于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 两组炎症因子水平比较（±s，n = 60）Tab. 6 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s，n = 60）

注：与对照组同项目比较，*P＜0.05

d ± sd 配对t P对照组 CRP/（pg/mL） 56.83 ± 8.95 36.26 ± 6.12 20.08 ± 2.76 17.158 ＜0.001 IL-6/（pg/mL） 66.04 ± 7.82 32.11 ± 5.43 33.15 ± 2.34 20.852 ＜0.001 TNF-α/（pg/mL） 228.68 ± 13.24 106.59 ± 11.35 120.12 ± 1.83 54.614 ＜0.001观察组 CRP/（pg/mL） 56.37 ± 8.74 25.18 ± 5.49* 30.26 ± 3.17* 19.491 ＜0.001 IL-6/（pg/mL） 68.38 ± 8.16 21.07 ± 4.25* 47.21 ± 3.74* 35.735 ＜0.001 TNF-α/（pg/mL） 230.31 ± 14.02 82.26 ± 8.27* 146.89 ± 5.85* 65.227 ＜0.001组别项目治疗前治疗后

2.6 2组治疗前后血液流变学指标比较

治疗后两组WBHSV、WBLSV、PV、RBCAI均下降（P＜0.01或P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），两组RBCDI比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。

表7 两组血液流变学指标比较（±s，n = 60）Tab.7 Comparison of hemorheology indexes between the two groups（±s，n = 60）

注：与对照组同项目比较，*P＜0.05

d ± sd 配对t P对照组 WBHSV/（mPa/s） 7.42 ± 0.43 6.77 ± 0.21 0.60 ± 0.21 8.317 0.008 WBLSV/（mPa/s） 11.74 ± 1.13 8.82 ± 0.60 2.78 ± 0.49 10.731 ＜0.001 PV/（mPa/s） 2.01 ± 0.18 1.59 ± 0.12 0.37 ± 0.04 7.564 0.011 RBCDI 0.53 ± 0.11 0.52 ± 0.09 0.01 ± 0.01 0.403 0.717 RBCAI 2.85 ± 0.23 2.47 ± 0.25 0.35 ± 0.01 7.108 0.012观察组 WBHSV/（mPa/s） 7.36 ± 0.38 6.05 ± 0.19* 1.29 ± 0.16* 10.265 ＜0.001 WBLSV/（mPa/s） 11.47 ± 1.08 7.31 ± 0.56* 4.13 ± 0.48* 14.182 ＜0.001 PV/（mPa/s） 1.97 ± 0.14 1.02 ± 0.11* 0.74 ± 0.02* 10.683 ＜0.001 RBCDI 0.52 ± 0.10 0.51 ± 0.08 0.01 ± 0.01 0.406 0.713 RBCAI 2.81 ± 0.26 2.03 ± 0.27* 0.72 ± 0.01* 10.815 ＜0.001组别项目治疗前治疗后

2.7 2组治疗前后体征和症状消失时间比较

观察组头晕、倦怠乏力、心悸气短、耳鸣、盗汗自汗、口渴喜饮、心烦失眠等消失时间均明显低于对照组（P＜0.01），见表8。

表8 两组体征和症状消失时间比较（±s，n = 60，d）Tab. 8 Comparison of signs and symptoms disappearance time between the two groups（±s，n = 60，d）

组别头晕耳鸣盗汗自汗倦怠乏力心悸气短口渴喜饮心烦失眠对照组 51.47 ± 3.83 50.54 ± 3.92 48.51 ± 4.14 50.49 ± 4.38 51.38 ± 3.76 51.38 ± 3.76 51.38 ± 3.76观察组 40.58 ± 2.56 39.32 ± 2.83 38.65 ± 3.23 38.26 ± 2.71 39.47 ± 3.02 39.47 ± 3.02 39.47 ± 3.02 t 11.908 12.726 12.440 12.085 12.117 12.018 12.003 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.8 2组不良反应比较

两组患者治疗期间均未见肝肾功能、心电图异常。

3 讨论

中医认为糖尿病属“消渴”范畴，本病的病机为本虚标实，本虚为气血阴阳不足，尤以气阴两虚为甚，标实为瘀血凝阻。以中焦脾胃虚弱、脾失健运为核心，脾气虚则运化失常，致使中焦气机逆乱，不能升清阳、降浊阴；而消渴日久不愈，燥热之邪耗气伤津，必伤及肾，导致脾肾气阴两虚之证[7-8]。肾为脏腑阴阳之本，肾阴亏则致肾气虚，气不足则封藏失司，精微物质易随尿液而出，形成蛋白尿，因此脾肾气阴两虚为T2DM根本病机[9]，治疗则以补气养阴为主。现代研究认为，高血糖导致肾小球微血管病变，使得肾小球微循环出现障碍，加之能刺激氧化应激反应，从而导致蛋白尿的发生，而尿蛋白的多少又与肾功能的衰竭程度成正比，因此降低血糖水平，抑制肾微血管病变，改善微循环，以减少尿蛋白是临床治疗的主要目的之一[10-11]。此外，血液流变学异常也被认为在微血管病变的发生及发展过程中发挥着关键作用[12]。T2DM急性肾损伤患者由于高血糖而引起物质代谢紊乱，进而刺激炎症反应的发生[13]。T2DM急性肾损伤发病后大量释放CRP、TNF-α等多种炎症因子，从而引发炎症反应，而被释放的炎症因子又可通过自分泌和旁分泌的方式不断扩大炎症效应，使肾小球基底膜增厚，进而促进肾小球硬化加快，最终引起急性肾损伤[14-15]。因此，减少炎症因子释放，抑制炎症因子活化和表达，是防治2型糖尿病急性肾损伤的有效措施。

生脉散合归脾汤中人参、麦冬、五味子三者配伍增强养阴复脉、益气生津之功效；黄芪、炒白术、炒党参均有健脾益气、滋阴养血的功效，为补后天以滋先天之要药；酸枣仁、龙眼肉则长于补心、养血、安神，配伍远志增强宁心安神之功效；当归补血、活血，与龙眼肉配伍可补血以滋心肝阴；熟地黄滋阴补血，山茱萸滋肝补肾、固肾涩精，两者合用突显补肾填精之效；炒玉竹、生地黄养阴生津；防风祛风解表、温润肺气；人参、白术补而不滞，可养气血生化之源；木香能理气醒脾，与益气健脾药合用，复中焦运化之功，防补益药滋腻碍胃；炙甘草益气健脾、调和诸药；全方共奏益气养血、养阴复脉之效。

现代药理学研究表明[16-20]，生脉散合归脾汤中的多种中药均有降低血糖水平、抑制促炎细胞因子活性、缓解炎症、改善血流动力学、降低微循环张力、减弱氧化应激反应、抑制肾素血管紧张素系统等作用，如黄芪中的黄芪多糖可增加机体组织对胰岛素的敏感性，从而有效控制血糖水平，且有利尿作用，缓解肾损伤，减少尿白蛋白；生地黄能降低空腹血糖水平，并能降低炎症因子水平，保护心肌，改善肾功能；从而调控血糖和血压，减少尿蛋白，改善肾功能；五味子可抑制脂质过氧化反应，减轻对肾的损伤刺激；人参皂苷可促进细胞合成，增强肾脏对缺氧的耐受力；麦冬对改善肾功能有较好的作用。