创伤继发侵袭性真菌感染特征及高危因素Meta分析

王 溶,姚江凌,郑林洋,曾德禄,卞阳阳,陈 东,曾允富,彭 磊

海南医学院第一附属医院创伤医学中心，急救与创伤研究教育部重点实验室，海口 570102

创伤是全球主要健康问题之一，每年因创伤引起的死亡约占10%，并导致约510万人死亡，社会成本高达数十亿美元，而90%的创伤死亡发生在低收入和中等收入国家[1-2]。侵袭性真菌感染(IFI)是指通过侵入人体浅表组织累及到人体深部组织器官的真菌感染，是一种罕见但严重的创伤并发症，其特点是真菌血管侵袭、血管血栓形成和组织坏死[3]。近年来，免疫抑制剂及多种侵袭性操作技术广泛使用，严重创伤、入住ICU和长时间的广谱抗生素使用导致患者免疫力下降，从而易致IFI[4]。创伤后继发IFI患者与其他危重患者相比具有一些类似的特征，但也有其独特性，真菌通过利用富含铁的酸性环境菌丝生长增殖并侵入血管[5]。因此，本研究利用Meta分析对国内外创伤后继发IFI特征、高危因素及治疗进行综合分析，探索创伤后患者易患IFI的特征，为创伤治疗过程中应对IFI提供循证医学证据。

资料与方法

1 纳入及排除标准

纳入标准：(1)创伤后继发IFI；(2)病例随机对照研究；(3)试验组为IFI。诊断标准：欧洲癌症研究和治疗组织/IFI协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTC/MSG)标准；对照组为非IFI。排除标准：(1)综述类型; (2)没有设置对照组；(3)同一作者发表的类似重复报告；(4)原始数据不完整；(5)非创伤后继发IFI等研究。

2 数据来源及检索

1997年12月—2017 年 12月在中英文数据库中公开发表的文献。中文检索词：创伤、外伤、损伤、割伤、刺伤、挫伤、损伤、创面、砍伤、砸伤、坠落伤、机械伤和交通伤；真菌感染、真菌、霉、念珠菌、酵母菌、酵母、隐球菌、曲霉菌、黄曲霉菌、肺孢子菌、放线菌；治疗、诊治；影响因素、危险因素；随机对照、病例对照、临床实验。英文检索词：trauma、injury、cuts、stab、bruises、 injuries、wounds、chopping、bruises、fall injuries、mechanical injuries、traffic injuries; fungal infections、fungi、mildew、candida、yeast、cryptococcus、aspergillus、aspergillus flavus、pneumocystis、actinomycetes;treatment、diagnosis and treatment;influencing factors、risk factors; randomized control、case-control、clinical trials。由2名检索员独立采取主题词与自由词相结合构建检索式，运用布尔逻辑检索，将不同关键字进行组合查询,检索CBM、CNKI、万方、维普等中文数据库，Pubmed、SCI、OVID及Embase 等英文数据库，选择语言种类限制在中文和英文。

3 研究指标

研究时间、地点、感染部位、病原学特征、病死率、治疗方法及相关危险因素。

4 统计学分析

应用RevMan5.3和STATA11.0统计软件进行分析。以各研究的回归数β和标准误SE为效应指标，单组指标采用构成比，连续变量用标准化均数差(SMD)，二分类变量采用比值比(OR)及其95%描述，则β=ln OR，标准误Sx=(ln上限-ln下限)/3.92。各研究间的异质性检验采用χ2检验，用I2评估异质性大小，若研究间无异质性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型进行合并； 若各研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2> 50%)，则应用随机效应模型。

结 果

1 纳入文献基本情况

共收集1 176篇文献，来源于中文数据库CBM(n=388)、CNKI(n=432)、维普(n=70)、万方(n=38)，英文数据库SCI(n=15)、OVID(n=72)、PubMed(n=236)、Embase(n=33)。阅读文献题目排除重复文献499篇；阅读摘要，排除摘要30篇、综述2篇、无关文献608篇；阅读全文排除不符合标准文献29篇。共纳入研究文献8篇，包括4篇中文和4篇英文。

2 纳入研究基本特征

纳入1997年12月—2017年12月来自中国、美国的8个研究(表1)。因创伤住院患者6 106例，创伤后继发IFI 772例。纳入感染部位、病原学特征、合并细菌感染病原学、患者病死率、入住ICU、年龄、性别、使用抗生素时间、使用糖皮质激素、侵袭性操作和创伤严重程度等指标。

表1 纳入文献基本情况

3 纳入研究质量特征

采用 Strobe声明评价研究，整体质量较高，4个研究为22 分，2个研究为 20 分，2个研究为18分，平均20.5分。

4 真菌感染特征

4.1真菌感染部位特征 感染部位特征纳入8个研究，采用STATA软件单因素Meta分析创伤后继发各部位IFI的构成比，异质性高，采用随机效应模型；异质性低或无异质性。采用固定效应模型。纳入总感染部位772例次，其构成比为呼吸道(36%)、泌尿道(26%)、消化道(21%)、血液(13%)、创面(7%)、眼部(6%)、颅内(4%)；单部位为80%，两个及以上部位为20%。结果表明创伤后继发IFI的主要部位为呼吸道和泌尿道，为单部位感染，颅内、创面及多部位感染也需重视。见表2。

表2 创伤后IFI部位构成比Meta分析结果

4.2病原学特征 纳入8个研究，采用STATA软件单因素Meta分析各病原菌的构成比。异质性高，采用随机效应模型；异质性低或无异质性，采用固定效应模型。纳入总真菌感染772例，其构成比为念珠菌(52%)、酵母菌(37%)、隐球菌(17%)、曲霉菌(15%)、肺孢子菌(10%)及毛霉菌(7%)；两种真菌混合感染为2%。结果表明创伤后IFI病原菌主要为念珠菌、酵母菌、隐球菌及曲霉菌，而肺孢子菌、毛霉菌及两种侵袭性真菌混合感染也需要重视。见表3。

表3 创伤后IFI真菌构成比Meta分析结果

纳入5个研究，采用STATA软件单因素Meta分析各真菌感染合并细菌感染病原学的构成比。异质性高，采用随机效应模型；异质性低或无异质性，采用固定效应模型。纳入合并细菌感染452例，其构成比为金黄色葡萄球菌(42%)、大肠杆菌(27%)、铜绿假单胞菌(16%)、肠球菌(17%)；两种细菌混合感染为20%。结果表明真菌感染合并细菌感染主要为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌及肠球菌，创伤后IFI混合细菌感染需要重视。见表4。

表4 创伤后IFI混合细菌感染构成比Meta分析结果

4.3临床表现 纳入8个研究，采用STATA软件单因素Meta分析各伤后IFI临床表现的构成比。异质性高，采用随机效应模型；异质性低或无异质性，采用固定效应模型。纳入IFI 772例，其构成比为发热(49%)、中性粒细胞升高(31%)、白细胞增多(35%)、组织坏死(43%)、器官受损(17%)、意识障碍(8%)。结果表明创伤后IFI大多数有感染症状，包括发热、白细胞增多及中性粒细胞升高，局部软组织坏死是最常见的体征，部分严重的患者伴有器官受损和意识障碍。见表5。

表5 创伤后IFI临床表现构成比Meta分析结果

4.4感染治疗方法 纳入8个研究，采用STATA软件单因素Meta分析伤后IFI的治疗方法构成比。异质性高，采用随机效应模型；异质性低或无异质性，采用固定效应模型。纳入合并细菌感染772例，其构成比为手术清创(93%)、抗真菌药物(96%)、两性霉素-B(36%)、氟康唑(30%)、伊曲康唑(13%)、酮康唑(15%)、卡泊芬净(8%)、5-氟胞嘧啶(3%)、咪康唑(8%)；两种抗真菌药物联合使用为28%。结果表明创伤后IFI主要以手术清创与抗真菌药物治疗为主，药物以两性霉素-B和氟康唑为主，必要时联合两种药物抗真菌治疗。见表6。

表6 创伤后IFI治疗方法构成比Meta分析结果

5 危险因素

5.1与性别(男)关系 纳入4个研究(图1)，4 977例患者，创伤后IFI 187例,非IFI 4 790例，组间异质性较低，采用固定效应模型，Meta分析结果显示创伤后IFI患者性别(男)构成比两组差异无统计学意义(OR=0.99，95%CI：0.71～1.38，P=0.97)，创伤后IFI患者的性别(男)与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，表明性别(男)没有增加创伤患者继发IFI风险。见图1。

图1 性别(男)Meta分析结果

5.2与抗生素使用关系 纳入3个研究，667例患者，创伤后IFI 174例,非IFI 493例，组间异质性较低，采用固定效应模型，Meta分析结果显示创伤后侵袭性真菌感染患者抗生素使用时间>2周构成比在两组差异有统计学意义(OR=72.06，95%CI：3.94～1319.24，P<0.01)，创伤后IFI患者的抗生素使用时间>2周与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，表明抗生素使用时间>2周增加创伤患者继发IFI风险。见图2。

图2 抗生素使用超过两周Meta分析结果

5.3与使用激素关系 纳入4个研究，732例患者，创伤后IFI 194例,非IFI 538例，组间异质性较低，采用固定效应模型，Meta分析结果显示创伤后IFI患者使用激素构成比两组差异有统计学意义(OR=3.08，95%CI：1.86～5.09，P<0.01)，创伤后IFI患者使用激素与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，表明使用激素增加创伤患者继发IFI风险。见图3。

图3 使用激素Meta分析结果

5.4与侵袭性操作关系 纳入5个研究，5 008例患者，创伤后IFI 236例,非IFI 4 772例，组间异质性较高，采用随机效应模型，Meta分析结果显示创伤后IFI患者侵袭性操作构成比两组差异有统计学意义(OR=8.20，95%CI：1.54～43.76，P<0.01)，创伤后IFI患者的侵袭性操作与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，表明侵袭性操作增加创伤患者继发IFI风险。见图4。

图4 侵袭性操作Meta分析结果

5.5与机械通气关系 纳入5个研究，5 008例患者，创伤后IFI 236例,非IFI 4 772例，组间异质性较高，采用随机效应模型，Meta分析结果显示创伤后IF患者严重创伤构成比两组差异有统计学意义(OR=8.20，95%CI：1.54～43.76，P=0.01)，创伤后IFI患者机械通气与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，表明机械通气增加创伤患者继发IFI风险。见图5。

图5 机械通气Meta分析结果

5.6与入住ICU关系 纳入8个研究，5 334例患者，创伤后IFI 772例,非IFI 4 562例，组间异质性较低，采用固定效应模型，Meta分析显示患者入住ICU构成比在两组间差异有统计学意义(OR=2.44，95%CI：2.04～2.92，P<0.01)，创伤后IFI患者入住ICU与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，表明入住ICU增加创伤患者继发IFI风险。见图6。

图6 入住ICU Meta分析结果

5.7与创伤严重程度关系 纳入4个研究，4 543例患者，创伤后IFI 560例,非IFI 3 983例，组间异质性较低，采用固定效应模型，Meta分析结果显示创伤后IFI患者严重创伤构成比两组间差异有统计学意义(OR=2.05，95%CI：1.68～2.50，P<0.01)，创伤后IFI患者的严重创伤与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，表明严重创伤增加创伤患者继发IFI风险。见图7。

图7 严重创伤Meta分析结果

讨 论

创伤后继发IFI是一种罕见但严重的并发症，一般情况下侵袭性真菌主要由创伤后开放性伤口直接侵袭感染。创伤后IFI部位以呼吸道、消化道、泌尿道多见，创面、颅内及眼部也不容忽视，口腔有真菌定植多且呼吸道黏膜脆弱，同时胸部创伤多见，加上创伤后机体打击应激反应，机体免疫功能下降，导致IFI多见[14]。消化道和泌尿道与外界直接接触，加上插尿管及胃管等侵袭性操作多，长期抗生素的使用易导致二重感染的发生[15]；创面皮肤组织屏障完整受损，伤口可能受到土壤、植物和砾石的高度污染[16]。创伤后IFI病原菌主要以念珠菌为主，但非白色念珠菌也需要引起重视，创伤发生后应关注高发部位，以及侵袭性真菌的监测，必要时定期培养[17]。创伤后IFI有发热、白细胞增多及中性粒细胞比值增高，但特异性不足，如出现局部组织坏死，需要警惕IFI的发生，特别是予以抗菌后症状未见明显好转，如真菌病理组织及真菌培养未见阳性结果，仍需临床诊断性抗真菌治疗，积极干预，防止器官功能障碍与意识障碍的出现，争取早发现、早诊治，积极改善创伤后IFI的预后，提高生存率与生存质量[17]。创伤后IFI根据临床证据和实验室检查结果[18]可能会导致漏诊或延误治疗，因为82%～91%的患者培养结果阳性，而组织病理学标本的阳性率为83%[19]。创伤后IFI主要以手术清创与抗真菌药物治疗为主，药物以两性霉素-B和氟康唑为主，必要时联合两种药物抗真菌治疗[20]。与未发生IFI的创伤患者相比，创伤后IFI患者病死率增高[21]。因此，虽然创伤后IFI罕见但并发症严重，需要临床医师积极重视[22]。

创伤后IFI相关风险因素极其复杂，包括人口因素、环境因素、创伤严重程度及医疗因素。性别因素无明显影响，但高龄为创伤后IFI高危因素。一部分有脊髓损伤、视神经受损的创伤患者需要大剂量糖皮质激素冲击治疗，从而降低了机体的免疫力，增加了IFI的机会[23]。严重创伤患者往往需要入住ICU一段时间稳定病情，ICU定植高危因素多，严重创伤患者及入住ICU患者需要警惕并发IFI[24]。近些年来，由于医疗水平不断进步，各种侵袭性操作多见，侵袭性操作增加黏膜与真菌的接触，同时破坏机体的黏膜免疫屏障， 如此也有增加真菌感染的风险[25]。严重创伤后并发细菌感染后往往需要长期使用抗生素，需警惕二重真菌感染的发生[26]。创伤后继发IFI的发病率低，但一旦发生病死率较高，以及存活后导致创伤后截肢和组织坏死，生存质量差[27]。早发现诊治是改善预后关键，临床上需重视某些特征性的临床表现，如组织坏死，积极结合临床资料和实验检查结果，多发面多角度去分析，有助于真菌感染的早期明确诊断[28]；应加强各种高危因素的筛选和鉴别，也要注意患者基础疾病的治疗，如血糖和血压的控制，积极改善患者的免疫功能及营养状态，对防治创伤继发IFI意义重大，为创伤治疗过程中IFI的应对提供循证医学证据。