医疗器械生物相容性评价：现状、进展与趋势

赵鹏 邢丽娜 刘文博 叶成红 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

内容提要： 对于直接或间接接触人体的医疗器械来说，生物相容性评价是风险管理过程中非常重要的方面，贯穿于产品全生命周期。该文介绍了医疗器械生物相容性评价的开展路径和方式，以及对评价结果的接受准则；分析了国内外医疗器械生物相容性评价发展历史和趋势。结果表明，综合利用各种已有信息与选择补充试验相结合的方式来提供医疗器械生物学风险可接受的科学证据，已成为各监管机构的共识。面对新材料、新技术的不断涌现，世界各国都在不断更新生物相容性评价理念和工具。我国也需要通过深入的医疗器械监管科学研究，进一步建立和完善医疗器械生物相容性评价体系。

对于直接或间接接触人体的医疗器械，“生物相容性”是一个非常重要的方面。根据ISO 10993-1:2018的定义，生物相容性是指医疗器械或材料在一个特定应用中引起恰当宿主反应的能力[1]。“生物相容”与“生物不相容”并不是某种材料天然的或绝对的“标签”，而是需要结合材料的具体性能和特定的（临床）应用场景进行判断。并且，生物相容性是一个动态的概念。植入物植入人体后，对特定的生物组织环境所产生的物理和化学影响进而引起生物学反应；反之，生物组织对植入物也会产生影响，使之发生物理或化学变化，两者的相互作用一直持续。即使植入物被完全去除或被人体完全吸收，其影响还将持续一定时间[2]。

1.医疗器械生物相容性评价主要目标

除了少数一些器械独有的评价方式，如细胞毒性、植入后局部反应、血液相容性、生物降解等，医疗器械生物相容性评价的方法大多数是由化学品或药物的毒理学试验方法发展而来。但是，医疗器械的生物相容性评价和化学品或药品的毒理学评价的目标有很大区别。化学品或药品的“毒性”大都来自主要成分或“有效成分”，而大多数器械的主要组成材料本身是相对“惰性的”，引起生物学反应的物质往往是由制造医疗器械的原材料或生产过程引入的杂质、添加剂、化学助剂、污染物和医疗器械在储存或使用期间的降解产物，包括物理磨损、化学分解、腐蚀或生物代谢产生的小分子物质或细微颗粒等，以及以上物质的交叉反应产物。因此，对于这些器械，生物相容性评价的主要目的就在于评价这些小分子物质造成的影响而并不仅是材料本身。还有一些器械，如以协助组织重塑和再生为目的可吸收植入性器械，对其生物相容性的评价不仅仅是针对上述小分子物质或降解产物，还包括其能否提供适合宿主细胞黏附、迁移、生长、分化的微环境，这是生物相容性概念的拓展[3]。这里的“生物相容”与器械的微结构、降解动力学、生物力学性能、表面理化性能以及微量化学物质释放等均息息相关。

2.生物相容性评价的开展

医疗器械风险管理是保证医疗器械安全有效的一项重要质量管理活动，贯穿于从设计开发到临床应用的医疗器械全生命周期。生物相容性风险作为医疗器械风险管理的一个重要方面，也应是贯穿其始终的。对于直接或间接接触人体的医疗器械来说，良好的生物相容性是其临床安全有效应用的先决条件，是对其整体进行受益-风险评估的基础。

2.1 产品研发早期的生物相容性评价

在医疗器械的早期研发阶段，生物相容性评价主要用于原材料、生产工艺参数、加工助剂的筛选。对于医疗器械原材料的选择，主要考虑其是否满足医疗器械的设计输入。而原材料种类一旦选定，接下来的问题就是需要确认外购的原材料级别或者自制原材料质量是否适合用于生产预期设计的医疗器械。目前对于医用级材料或植入级材料尚无确切的定义。有的材料供应商对自己的材料有着相应级别的区分，以用作不同用途。虽然最终的安全性责任是由医疗器械制造商承担的，但医疗器械制造商在选择材料时仍需考虑供应商给出的建议。在筛选不同的材料或材料级别时，可以运用生物相容性评价的方式。此阶段的生物相容性需结合所能收集到的各种材料信息，如供应商提供的材料安全数据单（MSDS）、主文档（MAF）登记信息、材料在已上市器械中的应用史等[4]。但这些信息对于材料的筛选可能并不充分，还需通过化学表征对原材料的杂质进行分析，或者一些短期的、体外的生物学试验来进行验证。对于不同种类的加工助剂，不仅需要考虑其功能性，还要考虑其是否引入毒性物质，以及是否容易在后续工序中去除。而对于加工助剂残留量可接受性的确认，也会用到生物相容性评价方法，一般是采用对残留助剂的化学表征和毒理学评价相结合的方式。

2.2 终产品的生物相容性评价

对于已设计定型并在完善的质量管理体系下生产的医疗器械终产品，若其预期与人体直接或间接接触，则在其进行人体临床应用或临床试验之前，需对其进行充分、完整的生物相容性评价。终产品的生物相容性评价需要首先了解产品相关的化学组成，如原材料、加工助剂、工艺中可能引入的污染物、可能生成的材料降解产物等，甚至需要考虑原材料本身制造过程引入的杂质（可以从原材料供应商处获取相关信息），在此基础上还可对终产品进行材料表征和可沥滤物分析以进一步验证其组成成分和杂质水平。建立在对产品化学组成和杂质水平充分了解基础上的生物相容性评价才更加可靠。

2.2.1 生物相容性评价路径

生物相容性评价有两种路径：整体评价路径和终点评价路径（如图1所示）。

图1. 生物相容性评价路径

2.2.1.1 整体评价路径

此种评价路径不需要选择评价终点，因为是对器械进行整体生物学风险的评估，但前提是所评价的终产品存在可比器械。可比器械为已在境内上市的器械或生物相容性评价证据链完整的器械，一般为本企业器械才具有可比性。可比器械如果与待评价器械在任何可能与生物学风险相关的方面（如材料配方和来源、生产工艺和灭菌工艺、物理状态、表面结构、初包装材料，以及与人体的接触等）均相同，则可直接得出产品生物学风险等同的结论。若有任何细微差别，可针对差别进行相关的对比分析并补充评价，以支持相关差异带来的额外生物学风险可接受。例如，其中某一种原材料的来源不同，可根据其接触途径等，在必要时开展适度的化学表征对其进行对比分析，证明是否产生额外的生物学风险。若可比器械为已在境内上市的医疗器械，则生物相容性评价完成；若可比器械未在境内上市，则需针对各个评价终点确认可比器械的生物相容性评价证据链是否完整，不完整的补充进行生物相容性评价。

2.2.1.2 终点评价路径

如果所评价的终产品不存在可比器械，则需要步入终点评价路径，即针对各个评价终点进行评价。一般可参照GB18666.1（ISO 10993-1）中的评价终点矩阵图，根据终产品与人体接触的途径和时间确定需要评价的终点，如细胞毒性等，但有些特殊的器械有特定的国家标准或行业标准要求，可按相关标准进行选择。终点确定后，不同的终点可以选择不同的评价方式。有三种评价方式可供选择，即材料表征-毒理学评价，标准化的生物学试验和动物研究/临床数据。

材料表征-毒理学评价：即参照GB/T 16886.18（ISO 10993-18）进行材料化学表征，参照GB/T 16886.17（ISO 10993-17）进行毒理学评价。此种方式一般适用于评价系统性的毒性终点，如全身毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性。当生物学试验的不确定度很高时，可以考虑采用材料表征-毒理学评价的方式作为补充，但这种方式一般不用于评价细胞毒性、致敏、植入后局部反应、血液相容性等终点。毒理学阈值（TTC）评价方法也属于此种方式[5]。此种方式除了用于部分终点的评价，还用于医疗器械中具有一定毒性的加工助剂残留量的可接受性评价，如有机溶剂、交联剂残留量，也可用于评估当器械的原材料或加工助剂的来源或技术条件、产品某种次要成分、生产工艺或灭菌参数、初包装材料等发生改变时是否引入新的生物学风险，以及新的生物学风险是否可以接受。

标准化的生物学试验：采用终产品或有代表性的样品作为试验材料。无法直接试验的，通常用其浸提液进行试验。浸提的原则是尽可能与临床建立联系，在标准的浸提条件中尽可能选择更苛刻的条件，以获得更大的安全系数，如在材料不发生变化的情况下选择提取能力更强的浸提介质、更高的浸提温度、更高的浸提比例、更长的浸提时间等，但有时两种浸提条件之间相比并不存在绝对的严苛性。剂量选择也是在可行性和尽可能大的安全系数之间的平衡。对于多次使用的器械还需要考虑生物学反应的积累效应。需要确认生物学试验的样品能够代表最差状态，如货架储存时间的考虑。对于观察局部反应的试验如植入试验、刺激试验等，样品制备时还需要考虑表面结构的影响。为便于结果的分析，生物学试验还需考虑是否设置对照，如阴性对照、阳性对照等。需注意的是，对于药械组合产品，生物学试验结果可能会受到干扰，需要考虑是否将终产品和不含药部分分别进行评价。当然，试验的质量控制也是非常重要的方面。

动物研究/临床数据：一般所说的动物研究指的是模拟临床使用途径的原位动物实验，主要用于医疗器械临床前可行性、有效性、安全性研究的目的。其并不能充分识别生物学风险，但在一些特殊情形中也可以起到补充生物相容性评价的作用。例如，当血栓形成试验中出现血栓评级较高的情况，可结合动物研究中的血栓形成数据对结果的可接受性进行综合评价。还有对于带有药物涂层的球囊扩张导管评价药物的亚慢性毒性时也可结合动物研究中的数据进行观察。但是，如果用动物研究方式代替部分生物学试验来评价医疗器械的生物相容性，则需考虑动物研究是否符合GB/T 16886（ISO 10993）系列标准对于相应生物学试验的观察指标、观察时间点、动物数量、样品数量等具体要求。临床数据虽然是最接近医疗器械真实应用安全性、有效性的数据，但由于其样本量、观测方式、其他因素干扰等条件所限，对于生物学风险的识别可能并不是很敏感，因此临床数据一般不能直接用于生物相容性评价，但可作为产品生物相容性评价的有益补充，例如，对于某些生物学试验结果的临床可接受性评估具有重要参考意义。

以上三种评价方式可以互相补充，对生物相容性评价提供完整证据链。如果评价数据为文献或历史数据，需要考虑适用性和数据质量等问题。

以上两条路径也可结合起来，如部分终点采用可比器械数据，部分终点采用待评价器械数据。

2.2.2 生物相容性评价结果的接受准则

生物相容性评价的结果并不能单独依据生物学试验的数据讨论是否可以接受。医疗器械的生物相容性是否可接受是基于对终产品的受益和风险进行综合分析进而判断的，因此需结合医疗器械的各项非临床和临床研究数据以及其相关产品的临床应用信息。需要注意的是，并不是所有的生物学反应都是不良的，或是不期望的，有些反应是材料或其降解产物，结合特定的物理作用（如生物力学作用）来激发宿主做出的适当应答。

2.3 持续进行的生物相容性评价

因为医疗器械的生物相容性评价是贯穿其全生命周期的，因此，在产品上市后仍然需持续关注其生物相容性。例如产品在运输、储存过程中的变化是否引起其生物相容性的改变；例如对于持久植入的器械，其远期的生物相容性信息如何在上市后评价中收集；例如考虑原材料和加工助剂的来源和技术条件、产品配方、生产工艺、初包装、灭菌、适用范围等的变化是否引入新的生物学风险，如果引入则需重新进行生物相容性评价。

3.生物相容性评价的发展历史和趋势

国际上，美国材料试验协会ASTM与国际标准化组织第194技术委员会（ISO/TC 194）对于生物相容性评价方法一直在更新。ISO/TC 194自1989年成立以来，相继制定了ISO 10993《医疗器械生物学评价》系列标准。很多国家在国际标准的基础上提出自己的评价方式，如美国食品与药品管理局（FDA）于2020年9月更新发布的关于如何使用ISO 10993的指导原则，作为行业和FDA工作人员关于医疗器械生物相容性评价的指南性文件，该指导原则相对于ISO标准而言纳入了一些新的内容，包括如何使用基于风险分析的方法来确定是否需要生物学试验，以及关于化学表征的建议，关于亚微米或纳米材料、原位聚合材料和可吸收材料生物相容性评价的特殊考虑等[6,7]。ISO 10993-1:2018的发布也进一步强调全面利用“物理/化学信息”“临床应用史”等已有信息进行生物学风险评估的要求。评价终点也和FDA的要求近似，如对持久植入性器械均增加“慢性毒性”“致癌性”等评价。

我国从70年代后期开始研究生物材料和医疗器械的生物相容性评价，基本上是和国外同步开展这方面研究，先后制订了有机硅材料、医用输注器具和口腔材料的生物相容性评价试验方法标准，并于1997年开始将ISO 10993系列标准转化为GB/T 16886系列标准。自2014年以来，随着医疗器械注册相关法规的变革，医疗器械生物相容性评价的工作模式也随之转变，相关注册申报资料由原注册检测的一部分转变为提交详细的生物学评价研究报告，极大提高了审评的充分性和科学性，并且在接受国外实验室符合良好实验室规范（GLP）的生物学试验数据上保持了与国际的接轨。但是，生物相容性评价目前仍存在问题，如基于风险评定的理念在部分企业中仍未形成、生物相容性评价仍较为依赖于试验等。因此，我国也需要建立一个医疗器械生物相容性评价的指导原则体系，以指导生物相容性评价的开展。

随着医疗器械产业的迅速发展，创新医疗器械不断涌现，现行标准中的常规生物学试验方法不一定能完全满足对新材料、新技术、新工艺的创新产品进行全面、科学生物相容性评价的需求。尤其是对于持久植入和具有介导组织再生功能的医疗器械，其潜在的远期生物学风险需要得到更充分的评估。可能需要在分子水平上进一步研究生物学反应的关键因素和机制，开发可在产品生命周期早期发现和减轻其潜在生物相容性危害的具有高度灵敏性、特异性的生物相容性测试方法、标记物以及更先进的生物相容性评价工具，这些新方法和工具的开发则需要大力开展医疗器械监管科学研究。

2017年FDA器械与放射健康中心把“医疗器械生物相容性和生物风险评估的现代化”列为“监管科学十大优先项目”的第二项，旨在进一步研究通过化学表征、计算机建模、风险评估获取综合性证据[8,9]。2021年3月，FDA更新了其监管科学行动计划，仍把生物相容性和毒理学研究作为重要研究内容之一，旨在解决生物学风险评估准确性问题、化学表征方法可靠性和标准化问题、长期生物学试验替代问题，以及创新医疗器械生物学风险提前预测问题等[10]。因此，我国也需要以监管科学研究的方式，进一步研究和开发生物相容性评价的科学工具、方法和途径，使医疗器械生物相容性相关的审评监管工作更加科学化，提高审评和监管效率，加快创新产品的上市和临床使用，降低医疗成本，使患者受益。

4.小结

医疗器械生物相容性评价对于直接或间接接触人体的医疗器械来说非常重要，且贯穿于其全生命周期。综合利用各种已有信息与选择补充试验相结合的方式提供医疗器械生物学风险可接受的证据，已成为各监管机构的共识。面对新材料、新技术的不断涌现，世界各国都在不断更新生物相容性评价理念、方法和工具。我国也需要通过医疗器械监管科学研究，全面建立和完善科学的生物相容性评价体系，才能做到更加充分地识别医疗器械的生物学风险，同时减少不必要的生物学试验以避免人力、物力与动物资源的浪费，促进科学审评和监管，加快产品上市，使患者可以更快地获得更安全的医疗器械。