胎儿心脏圆锥动脉干畸形的非遗传相关因素分析

阮燕萍，张磊，刘晓伟，何怡华

圆锥动脉干畸形是一类胚胎期心脏流出道发育异常引起的一类复杂型先天性心脏畸形，在所有有症状的先天性心脏病（CHD）中占25%～30%[1]，是CHD中出生后预后不良的一类疾病。最常见的心脏圆锥动脉干畸形包括法洛四联症、共同动脉干、大动脉转位和右室双出口。已有研究报道有很多因素与胎儿心脏病风险增加有关，包括遗传，母体或胎儿因素，母体因素包括糖尿病，结缔组织病，药物暴露，感染，使用辅助生殖技术，家族史等，而胎儿因素包括心律失常或水肿，已在美国心脏协会关于胎儿心脏病的诊断和治疗的科学声明中详细阐述了各种风险[2]。同整体先天性心脏病一样，遗传、环境因素均可导致圆锥动脉干畸形[3]。本研究的目的主要是根据我中心母胎数据分析圆锥动脉干畸形的相关因素，旨在给予孕妇积极孕期治疗及综合管理，降低相关因素所致的圆锥动脉干畸形的发生风险。

1 资料与方法

1.1 研究对象入组2018年5月至2019年9月于首都医科大学附属北京安贞医院进行胎儿超声心动图检查、且其胎儿诊断为圆锥动脉干畸形的孕妇（胎儿异常组，n=158），并连续入组同期胎儿心脏超声提示正常的孕妇（胎儿正常组，n=485）。所有这些数据都保存在我们中心的母胎医学数据库中。孕周由最后一次月经计算并用胎儿生物测定法校正，包括双顶径，头围，腹围和股骨长度。入组标准包括：相对完整的孕妇和胎儿因素数据；胎儿心脏检查和胎儿CHD的诊断符合来自美国心脏协会的科学声明于2013年发表的胎儿心脏病诊断和治疗规范[2]。排除标准为：缺失变量超过50%的受试者；缺失数据超过50%的变量。本研究经首都医科大学附属北京安贞医院机构审查委员会批准，所有参与者签署了书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 数据收集和变量赋值我们通过问卷调查获得了以下信息。母体因素包括：年龄，合并症（糖尿病，妊娠早期上呼吸道感染，贫血，抗SSA/SSB阳性结缔组织疾病和甲状腺疾病），药物暴露，引产或自发流产，以及CHD，近亲婚姻，孕妇和配偶的职业和不良习惯，接触放射性物质，精神压力，怀孕方式和怀孕期间的遗传学检测。胎儿因素包括孕周，单胎或双胎，胎儿水肿以及胎儿心律失常。变量及其赋值见表1。

表1 两组孕妇基线资料比较（n，%）

1.2.2 胎儿超声心动图检查胎儿圆锥动脉干畸形的解剖特征是心室-大动脉连接异常或（和）大动脉关系异常。因此胎儿超声心动图诊断的要点是仔细评估室间隔的完整性、按照节段分析法评估心室-大动脉的连接关系及大动脉的相互关系。我中心胎儿超声心动图检查使用Voluson E8-RAB4-8和2到8-MHz换能器（GE Healthcare，Little Chalfont，英国），Aloka 10，UST-9130用3到36-MHz换能器（Aloka，Tokyo，Japan），或Philips IU-22，C5-1，带有1或5-MHz换能器（Philips Healthcare，Bothell，WA）。胎儿超声心动图图像的采集遵循美国超声心动图学会（ASE）[2]和国际妇产科超声学会（ISUOG）的指南和标准[4]。胎儿超声心动图由经验丰富的医师进行操作及诊断。根据多节段筛查，基于灰阶，彩色图像和脉搏波多普勒进行诊断，包括四腔心，左右心室流出道（LVOT和RVOT），三血管（3V），三血管气管（3VT）切面，以及上下腔静脉切面，主动脉弓和导管弓的矢状面。

1.3 统计学分析采用SPSS 22.0进行数据整理和分析。采用Kolmogorov-Smirnov试验评估计量资料是否服从正态分布。服从正态分布的连续变量表示为平均值±标准差，组间比较采用t检验，而不服从正态分布的计量变量表示为中位数（四分位数间距，IQR），组间比较采用非参数检验。计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验。以胎儿是否为圆锥动脉干畸形为因变量，自变量包括前面所提及的母体及胎儿因素，采用前向逐步（似然比）的多因素Logistic回归分析，以评估与结果变量独立相关的因素。效应值表示为比值比（OR）和95%置信区间（CI）。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇基线资料比较 胎儿异常组孕妇年龄略低于胎儿正常组孕妇，检查时的孕周小于胎儿正常组（P均＜0.05）。另外，胎儿异常组孕妇孕早期上呼吸道感染及精神应激的比例高于胎儿正常组（P均＜0.05，表1）。其他因素两组间无明显差异（P＞0.05）。胎儿圆锥动脉干畸形中法洛四联症占39.2%、右室双出口18.4%、完全型大动脉转位或矫正型大动脉转位占15.8%，肺动脉闭锁合并室间隔缺损占13.9%，共同动脉干占6.3%，主动脉弓离断占6.3%（表2）。

2.2 胎儿圆锥动脉干畸形相关因素的Logistic单因素回归分析 单因素Logistic回归分析显示孕妇年龄与胎儿圆锥动脉干畸形呈负相关（OR=0.953，95%CI：0.912～0.997，P=0.035）。母体孕早期上呼吸道感染（OR=1.772，95%CI：1.118～2.808，P=0.015）和精神应激（OR=3.166，95%CI：1.093～9.169，P=0.047）是胎儿圆锥动脉干畸形的独立相关因素（表3）。

表3 胎儿圆锥动脉干畸形相关因素的Logistic单因素回归分析

2.3 胎儿圆锥动脉干畸形相关因素的Logistic多因素回归分析 逐步Logistic回归分析显示母体孕早期上呼吸道感染（OR=1.968，95%CI：1.137～3.404，P=0.016）和精神应激（OR=3.743，95%CI：1.017～13.780，P=0.047）是胎儿圆锥动脉干畸形的独立相关因素（表4）。

表4 胎儿圆锥动脉干畸形相关因素的Logistic多因素回归分析

3 讨论

胎儿心脏圆锥动脉干畸形约占青紫型CHD的70%，在活产儿中发生率约1/1000，严重威胁到儿童的生存[5]。这项横断面研究基于我们的母胎数据库分析了与胎儿圆锥动脉干相关的因素。这项研究的结果表明，妊娠早期的上呼吸道感染，妊娠早期的精神压力可独立增加胎儿圆锥动脉干畸形的风险。

怀孕期间的精神压力和上呼吸道感染是与胎儿CHD相关的常见母亲合并症，先前的研究也已有报道。其中一项研究来自中国山东，指出了与CHD相关的几种环境危险因素，包括孕早期孕妇的上呼吸道感染（OR=4.12）和孕妇的精神压力（OR=3.93），以及以前的怀孕（OR=2.68）[6]。在2019年，另一项研究报道了使用人工神经网络预测模型，这三个因素可使CHD的风险增加约2倍[7]。关于精神压力与胎儿圆锥动脉干畸形的相关性研究较少，1989年的一项研究分析了胎儿圆锥动脉干畸形的危险因素，结果发现与失业、离婚或者亲友亲属分离相关的母体精神应激与胎儿心脏异常相关（OR=2.4，95%CI：1.4～4.2）[8]。在有关精神压力与胎儿CHD之间关系的其他研究中，精神压力的评估通常基于几个问题。但是，本研究中提到的精神压力仅来自于调查表中受访者的自我经验，因此尚无法明确孕妇的精神压力程度。尽管孕妇压力的作用需要进一步的研究来验证，而孕妇压力导致CHD的生物学机制尚不清楚，但我们强烈建议加强孕妇的心理管理，尤其是在怀孕初期。

至于母体病毒感染，我们首先讨论另一项研究，该研究提供了新的有力证据，表明母体早孕期间的上呼吸道感染/流行性感冒通常在CHD的发生中起重要作用[9]。另外，有一项关于母亲病毒感染和胎儿CHD风险增加的荟萃分析[10]，表明在妊娠早期有病毒感染史的母亲其后代患CHD的风险更高（RR=2.28），并且这种风险在风疹和巨细胞病毒的母亲中更为明显。非特异性母体孕期感染的作用很难与用于治疗该疾病的药物（包括孕妇发烧和感染）的作用明确地区分开。Jenkins等报道孕产妇高热病患者发生总体心脏缺陷的风险增加了1.9倍，母体孕早期感染流感其胎儿心脏缺陷的发生率增加了1.1倍[11]。而关于母体感染与胎儿圆锥动脉干畸形的研究结果也表明在孕中晚期高热相关的母体疾病增加胎儿心脏异常的风险（OR=2.22，95%CI：1.19～3.88）[12]。这些研究结果与我们的一致。但在我们的研究中未对病毒进行详细分类。

本研究有以下优势和局限性。本研究的确考虑了胎儿圆锥动脉干畸形的尽可能多的因素。众所周知，CHD是一种多因素复杂疾病，但我们必须承认，我们并未完善各种因素之间相互作用的评估，也没有考虑到所有导致CHD的因素，如遗传因素在胎儿圆锥动脉干畸形中的重要作用。这项研究的另一个优势是，我们检查的是胎儿CHD，而不是活产儿，因此可以捕获宫内死亡或终止而无法在新生儿/活产登记处登记的妊娠。尽管它基于大样本人群，但数据主要来自自我报告的调查表，信息收集的准确性是一个需要考虑的问题。此外，这是一项横断面研究，仅证明了这些因素与胎儿圆锥动脉干畸形之间的相关性，但无法提供因果关系。另外一个限制是我中心是胎儿心脏病转诊中心，有些孕妇有已知的危险因素或以前在当地医院发现患有圆锥动脉干畸形的胎儿，可能导致人群选择偏倚。此外，胎儿圆锥动脉干畸形是通过胎儿超声心动图诊断的，并未对每例病例进行产后超声心动图确诊。但我们的诊断是可信的，基于我中心胎儿超声心动图诊断与尸检结果的对比研究，结果发现胎儿超声心动图的主要诊断准确性高达95%以上，全部心血管异常与尸检结果的吻合率达87.1%[13]。考虑到这些因素，我们的发现应谨慎解释，可能无法推广到所有患者。

总之，基于横断面研究发现母体孕早期精神应激和上呼吸道感染与胎儿圆锥动脉干畸形风险增加相关，提示我们需加强这部分孕妇的管理，改善其精神状态、避免感染并予以积极治疗，在一定程度上可降低胎儿圆锥动脉干畸形的发生风险。