恩度联合同步放化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的效果及对血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1等的影响

李金燕

宫颈癌是女性生殖系统的常见恶性肿瘤，它是从慢性宫颈炎的癌前病变逐渐发展而来的，在国内的发病率仅次于乳腺癌[1]。在癌症早期，并没有特别显著的临床表现，不易被察觉。当患者在医院被诊断出时，通常处于宫颈癌的中晚期[2]。目前，同步放化疗是针对局部晚期宫颈癌的一项综合治疗[3]。但是，此方案具有个体差异性，化疗药物的选择会对患者预后产生巨大影响。恩度可抑制肿瘤血管的生成，减少血管内皮细胞的数量，减少外来营养物质对肿瘤细胞的供给，使肿瘤细胞不能够快速生长[4-5]。肿瘤标志物是一类能够反映肿瘤浸润和转移的物质，VEGF是一种重要的血管内皮因子，在肿瘤的增殖与转移过程中发挥重要作用[6]。超过80%的宫颈癌患者血清中SCCA水平呈异常升高状态，其水平也可反映患者预后[7]。CYFRA21-1是一种蛋白抗原，主要由细胞角蛋白19片段组成，来自于肿瘤上皮细胞，是某些肿瘤的诊断与预后指标[8]。研究表明[9]，子宫颈癌患者血清中CYFRA211显著升高，并且随着肿瘤的发展，CYFRA211的水平显著升高。本研究主要探讨Endo联合放疗和化疗治疗局部晚期宫颈癌的效果以及对上述标志物水平变化的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取2017年1月至2020年2月在我院治疗的局部晚期宫颈癌患者70例。诊断与入选标准：诊断符合《妇产科学》第七版中的标准[10]，FIGO分期Ⅱb～Ⅲb期，卡氏评分≥70分，预计生存期≥3个月。排除标准：合并有严重心、脑、肺、肝等脏器功能障碍、免疫系统疾病、血液系统疾病等，既往接受过放化疗者，对所研究的药物过敏者。

1.2 方法

1.2.1 分组 根据治疗方案分为观察组(n=36)和对照组(n=34)。观察组和对照组患者年龄、体质量指数等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2.2 治疗方法 对照组：同步放化疗，使用23-EX Vrian线性加速器15MvX线外部放射治疗+ Ir19高剂量率，然后进行放射治疗，首先照射盆腔，每4周在盆腔中心给予40 Gy/20f，然后同时进行腔内后负荷和骨盆4次场外照射，每周1次腔内照射，每次在A点进行6 Gy，总剂量为18～30 Gy，而宫腔侧面的骨盆4场照射为4～16 Gy，每次DT 2 Gy，腔内照射在外照射当天停止，外照射的上限为14～15级，下边界位于封闭孔的下边缘，外边缘在骨盆外侧2 cm。从放疗的第1天开始，顺铂静脉注射20 mg/m2，每周1次，持续4周。观察组：在对照组同步放化疗的基础上采用恩度冶疗，自放疗开始起连续4周每天1次静脉输注恩度7.5 mg/m2。

1.2.3 随访 观察2组化疗疗效、不良反应及无进展生存时间。近期疗效判断：完全缓解(CR)为病灶消失且维持≥4周，部分缓解(PR)为病灶体积较治疗前缩小超过50%及以上，且维持≥4周，稳定(SD)为病灶体积较治疗前缩小<50%或增大≤25%，进展(PD)为病灶体积较治疗前增大>25%或出现新病灶[11]。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%[12]。患者病情从确诊到影像学检查发生复发，或者出现死亡及到最后一次随访的日期为无进展生存时间。

1.2.4 血清标志物检测 治疗前后采集2组受试者空腹静脉血3 ml，离心(2 500 r/min，10 min)后，收集血清。使用ECLI试剂盒和Elecsys1010自动电化学发光仪，血清CYFRA211水平采用电化学发光微粒免疫分析法(ECLI)进行检测；血清SCCA和VEGF水平则采用ELISA法检测。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 2组化疗疗效比较

观察组ORR明显高于对照组(χ2=12.815，P<0.05)。见表2。

表2 2组疗效比较(例，%)

2.2 2组化疗前后血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1比较

观察组和对照组化疗后血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1较化疗前降低(P<0.05)；观察组化疗后血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组化疗前后VEGF、SCCA、CYFRA21-1比较

2.3 2组中位无进展生存时间比较

观察组中位无进展生存时间为21个月(95%CI：19.04～22.96)，明显高于对照组的12个月(95%CI：11.20～12.80)，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。

图1 生存曲线图

2.4 2组不良反应比较

观察组和对照组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 2组不良反应比较(例，%)

3 讨论

肿瘤发生后机体出现异常的应激反应，会促进VEGF释放，导致血管生成，加重疾病[13]。CYFRA211和SCCA是常用的宫颈癌血清标志物，研究表明[14]，60%以上的宫颈癌患者血清中具有高水平的CYFRA211。健康人血清中SCCA处于较低的水平，有癌变趋势后，降解的细胞可产生大量SCCA，并能随血液进入全身循环，在血清中可检测出高水平的SCCA[15]。

研究结果表明，观察组患者化疗后血清VEGF，SCCA和CYFRA21-1的水平得到改善，比对照组水平低，说明恩度联合同步放化疗能显著降低患者的肿瘤标志物水平。恩度通过抑制形成肿瘤血管的内皮细胞的增殖来阻断肿瘤细胞的供应，有效地抑制微管蛋白的分解，阻碍肿瘤细胞的生长过程。铂类药物被用作临床抗癌药物，可以通过削弱DNA修复酶的生理作用导致肿瘤变小，使肿瘤组织内的营养供应受阻，而铂类药物可以有效地促进化学疗法药物渗透到肿瘤组织中，恩度作用于肿瘤新血管内皮细胞，尤其是微血管内皮细胞，能够显著阻碍内皮细胞的增殖过程，使其转移与黏附能力均降低，反过来又会阻碍内皮细胞的生长，同时恩度还有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。恩度在发挥抗血管生成作用的同时，可影响相关基因的产生，一定程度上阻碍肿瘤细胞表面因子发挥作用，减少血管内皮生长因子的产生，从而间接导致肿瘤细胞的缺乏，起到多靶点的抗肿瘤作用，加强药物治疗效果。

本研究中观察组的患者联合使用恩度，结果表明，观察组客观缓解率较对照组高。放化疗方案达到了抑制肿瘤增殖与转移的效果，但会导致新血管的产生和异常的血流灌注，这种现象又会进一步导致缺氧，形成恶性循环，对化疗的效果产生不利影响。恩度是一种新的血管抑素，主要功能是抗血管生成作用，减少血管向内皮细胞迁移，进而使肿瘤的营养供给受到影响，减少肿瘤的增殖或转移速度。它可以阻断内皮细胞上的相关细胞粘附分子，抑制内皮细胞选择素活性，减少血管生成。在应用恩度联合疗法后，它对一些未成熟的微血管进行了“修剪”，进一步改善主血管的结构，改善局部缺氧，增加放疗的敏感性。

观察组患者中位无进展生存时间明显较对照组长，不良反应的发生情况在2组患者中未见显著差异，分析原因是：恩度具有抗血管生成和促进癌症细胞凋亡的作用，另外，它通过改善癌细胞的供血环境，使肿瘤血管的生长接近正常状态，也对一些缺氧的细胞提供足够的氧气供应，使缺氧癌细胞对放射线的抵抗力显著降低。此外，恩度改善了供血微环境，使药物完全进入肿瘤内部，提高了机体对放化疗的敏感性，从而提高了放化疗效果。

作为近年来关注度较高的抗血管生成药物，恩度在结直肠癌、肺癌等的放化疗中的应用效果受到认可[16-18]。但是，局部晚期宫颈癌应用恩度联合同步放化疗的方案的效果国内研究很少，其疗效评估的具体指标仍存在争议，其短期疗效和长期疗效、安全性、毒性和副作用，仍需要大量随机对照研究样本以进一步阐明和确认。

综上所述，恩度联合同步放化疗在局部晚期宫颈癌治疗中有较好的效果，能够改善患者预后，明显降低患者血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1水平。