25羟维生素D3在维持性血液透析患者中的水平及相关因素分析

单 婧，王永翠，高 卓，陈 丁，李晓梅，刘 东

在血液净化技术及医疗水平日益发展的今天，维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的生活及生存质量，也有了明显的提高，但透析患者相关并发症的防治仍是重中之重。自改善全球肾脏病预后组织（K/DIGO）指南对慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）的不断更新，临床上对慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者骨代谢相关指标也越加重视。而在CKD-MBD发生机制中，维生素D代谢异常也是其关键环节。近年来国内外多项研究表明，维生素D不仅具有经典的维持钙磷代谢、调节骨代谢、抑制甲状旁腺激素分泌等作用，还具有多种非经典作用，如免疫调节功能、糖代谢的改善、对局部肾素－血管紧张素系统的抑制等［1］。现对空军特色医学中心维持性血液透析患者25羟维生素D3[25 hydroxy vitamin D3，25(OH)D3]水平进行测定，同时对其相关影响因素进行分析。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017年1月—2019年1月在我中心血液净化中心确诊为终末期肾脏病（ESRD）接受MHD治疗患者90例，男54例，女36例，年龄32～90岁，平均(59.94±14.97)岁。原发病为慢性肾小球肾炎的17例，糖尿病肾病29例，高血压肾损害21例，肾小管间质性肾病9例，多囊肾3例，肾肿瘤2例，酒精性肝硬化1例，多发性骨髓瘤1例，其他7例。排除标准：①近3个月出现严重的心脑血管意外；②各种明确的急、慢性感染；③因消化、泌尿等系统出血所致的急慢性失血引起的贫血；④严重的营养不良；⑤恶性肿瘤、手术创伤；⑥1个月内摄入维生素D。

1.2 研究方法 纳入的血液透析患者透析3次/周，4 h/次，透析龄超过6个月，均用碳酸氢盐透析液，使用威高聚砜膜透析器（山东威高血液净化制品股份有限公司，中国），贝朗透析机[贝朗爱敦（上海）贸易有限公司，中国]，透析液流量500 ml/min，血流速度220～260 ml/min。抽血前禁食8 h以上，清晨空腹抽血，0.5～2 h内离心，取上清，采用放射免疫测定试剂盒ADVIA Centaur XPT检测25（OH）D3[2]，7060全自动生化分析仪（日立公司，日本）测定血磷（P）、血钙（Ca）、血白蛋白（albumin，Alb）、血清碱性磷酸酶（serum alkaline phosphatase，ALP）、胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），美国罗氏公司CO-BAS601全自动免疫化学发光分析仪测定全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH），血细胞分析仪测定血红蛋白(hemoglobin，Hb)。

1.3 评估标准 VitD 缺乏：＜20 ng／ml；VitD不足：20～30 ng／ml；VitD正常：30～100 ng/ml；VitD过量：＞100 ng/ml［2］。

1.4 统计学处理 所有数据录入Excel表格，应用SPSS 17.0软件数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。不符合正态分布的以中位数表示。多元回归分析影响25(OH)D3水平的危险因素。所有统计均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 维持性血液透析患者25(OH)D3水平情况 90例中血清25(OH)D3平均水平为(29.48±22.05)ng/ml，低下者（缺乏＋不足）占71.1%(64/90)，正常者占28.9%(26/90)。

2.2 一般资料的比较 2组年龄、性别、身高、Hb、TG、HDL差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 25(OH)D3低下组和正常组各项指标比较

2.3 维持性血液透析患者25(OH)D3水平的多因素回归分析 以单因素分析差异有统计学意义的因素（身高、Hb、LDH）为自变量，以维持性血液透析患者25(OH)D3水平为因变量，进行多因素回归分析，结果显示Hb、HDL是影响维持性血液透析患者25(OH)D3水平的独立影响因素（表2）。

表2 25(OH)D3影响因素的多因素回归分析

2.4 维持性血液透析患者25(OH)D3水平的相关性因素分析 Pearson相关性分析显示，维持性血液透析患者25(OH)D3水平和身高（r=0.261，P=0.045）、Hb（r=0.219，P=0.016）、LDH（r=0.376，P=0.01）相关。

3 讨论

维生素D并非一种维生素，而是一种在皮肤中由光化学作用产生的激素，其分子结构与传统的类固醇激素密切相关。当人体接受阳光紫外线照射后，来源于体内的7-脱羟胆固醇，通过光化学作用，在皮肤合成了维生素D3，血浆运输蛋白-维生素D结合蛋白（DBP）提取维生素D3，并将其与许多维生素D的代谢产物结合起来，一起传递到维生素D的内分泌系统中[3]。维生素D3先通过第一站的肝脏，由25-羟化酶转变成为25(OH)D3、再经过肾近曲小管1-α-羟化酶羟化后转化为1,25-(OH)2D3，成为体内真正起生物作用的激素形式。25(OH)D3是主要的循环维生素D3的代谢产物，其血浆浓度在临床上，常用来衡量体内维生素D的状态[4]。近年来国际上多采用放射免疫法测定[2]，本研究检测方法与之一致。

维生素D作为生物活性物质，具有多种作用，由于维生素D及其代谢产物可促进钙和磷在肠道中吸收，同时可抑制甲状旁腺激素的释放，因此可以调节机体的钙、磷代谢平衡。流行病学资料表明我国人群中普遍存在维生素D缺乏[5]，随着现代生活压力的增加，生活方式有了一定的变化，使得户外时间明显减少，因此维生素D缺乏已经成为全球性的公共健康问题[6]。而对于慢性肾脏病患者，由于肾功能逐渐丧失，肾单位减少，肾脏1-α-羟化酶缺乏引起1，25(OH)2D3生成减少，从而导致活性维生素D缺乏，引起低钙血症。根据肾脏病/透析临床实践指南，25羟维生素D3水平在维持性透析的患者中，与没有肾脏病的患者比较，易出现低水平［7］。有研究报道，超过70%的CKD患者存在维生素D缺乏和不足，甚至其发生率可高达97%［8］。维生素D不足或缺乏是CKD患者众多不良事件的危险因素，包括终末期肾脏病的进展、肾性贫血、心血管事件，乃至死亡［9］。同时，CKD患者出现的多种并发症，与维生素D的缺乏也密切相关，如顽固性高血压，骨、矿物质代谢异常等［10］。

MHD患者维生素D水平的低下，除上述原因外，还包括以下因素：①透析不充分导致毒素蓄积，引起食欲差，加之透析患者需要控制饮食，部分患者因原有消化系统等基础疾病，进食较少，这些因素均可导致富含维生素D的食物摄入或吸收减少；②MHD患者因身体素质下降，体能减弱，不能耐受长时间的户外活动，平均日照时间较短，导致维生素D在皮肤的合成减少；③伴有大量蛋白尿的肾功能不全患者，25羟维生素D结合蛋从尿中丢失［11］。然而，随着透析患者残余肾功能的逐渐减少，患者尿量也逐日减少至无尿。故前两条原因相比25（OH）D3结合蛋白从尿中丢失，显得更为主要。

Wang等[12]研究结果发现维生素D受体激活可降低三酰甘油及胆固醇累积，降低脂质合成酶表达。Lupton等[13]对美国成年人调查发现，血清维生素D缺乏与高TG及低HDL显著相关。本研究结果提示，25羟维生素D3与HDL相关，血清HDL水平低于维生素D正常者。但未发现维生素D缺乏，与胆固醇及三酰甘油的相关性，还需大量样本来证实。

MHD患者经常合并贫血的并发症，其主要原因是由肾脏分泌的促红细胞生成素减少，导致其缺乏，从而引起肾性贫血。而Patel等［14］研究发现，CKD患者的25(OH)D3及1，25(OH)2D3均与贫血严重程度有关，CKD患者中维生素D缺乏与贫血存在某种内在联系。本研究结果与该报道结论一致，显示25(OH)D3水平与Hb水平呈正相关，25(OH)D3缺乏是贫血的危险因素之一。

在一项横断面研究中发现，维生素D与血红蛋白浓度呈线性关系，在多变量分析中，随着维生素D浓度的降低，血红蛋白浓度逐步下降，贫血患病率逐步增加[15]。Kiss等［16］研究发现血清维生素D水平与血红蛋白值以及ESAs/Hb指数显著相关，CKD透析的患者，其维生素D与红细胞生成刺激剂（erythropoiesisstimulating agents，ESAs）反应性独立相关。

CKD患者随残肾功能的减少，导致尿磷排泄减少，因此出现高磷血症，而磷潴留，可以影响维生素D受体及钙敏感受体的活性下降，随着肾单位的减少，1α羟化酶活性减低，导致维生素D缺乏，引起低钙血症，而低钙高磷的综合因素，最终导致iPTH的增高，引起继发性甲状旁腺功能亢进。而iPTH能直接抑制红系祖细胞、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的合成并缩短红细胞寿命[17]，还可能间接导致骨髓纤维化，从而对促红素分泌本来就减少的肾性贫血来说，进一步加重了CKD患者的贫血。故有报道认为，通过补充维生素D，有效改善了CKD患者的肾性贫血，而且与降低了高水平的甲状旁腺激素有关［18］。

而另有研究认为，不能单一用高水平的甲状旁腺激素来解释25（OH）D3缺乏伴随的贫血，可能还存在其他的机制：①营养不良：低水平的25（OH）D3间接提示机体存在营养不良，由于透析患者透析的不充分、饮食控制等原因，是导致其营养不良的原因之一，而营养不良又是CKD患者导致贫血的原因之一。②微炎症状态：近几年来，有研究报道，尿毒症患者存在微炎症状态，而微炎症状态成为该类群体发生贫血的重要原因之一［19］。③造血原料的缺乏：MHD患者存在相对或绝对的铁缺乏。本研究虽证实25（OH）D3缺乏与贫血存在着内在联系，但并未发现25（OH）D3水平与血清白蛋白相关，因此25（OH）D3缺乏引起贫血是否还存在其他机制，有待于进一步研究发现。

综上所述，维持性血液透析患者普遍存在维生素D水平低下，Hb、HDL影响维生素D3水平。随着透析时间的延长，MHD患者并发症的防治仍是临床关注的焦点，对于维生素D水平低下的患者，维生素D何时开始应用，会让患者更大获益，还需在今后的临床工作中不断探索，从而让患者减少并发症，提高生存质量。