成人急性淋巴细胞白血病患者血清XCL1、NSE变化及其临床意义*

宋 辉，于艺冰，郭媛媛

秦皇岛市第一医院血液内科,河北秦皇岛 066000

急性白血病是一种常见的造血系统恶性肿瘤，多发于儿童及青少年，其特点是骨髓中造血干细胞恶变，形成原始细胞及幼稚细胞克隆并抑制正常造血，可分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓细胞白血病(AML)，以 ALL 为主。近几年，随着医疗技术不断进步发展，ALL治疗效果有显著提高，治愈率达85%～90%[1]。但是，成人ALL患者的治愈率仍较低，患者5年生存率仅30%～40%[2]。淋巴细胞趋化因子(XCL1)是T淋巴细胞的特异性趋化因子，在多种免疫炎症性疾病(如肿瘤、结核病、感染性疾病等)中，XCL1较其他趋化因子对T细胞的趋化募集作用更强[3]。神经元特异性烯醇化酶(NSE)是一种酸性蛋白酶，主要存在于成熟的神经元和神经元起源的细胞中。有研究发现，约35%的非神经内分泌肿瘤(如多发性骨髓瘤)患者中发现血清NSE水平升高，且与患者的生存预后密切相关[4]。目前，关于血清XCL1、NSE与ALL患者预后关系的研究报道较少。因此，本研究旨在探讨ALL患者血清XCL1、NSE水平变化及其与患者生存预后关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2018年6月在本院接受治疗的成人ALL患者100例作为观察组。入院后均采用DVLP(柔红霉素+长春新碱+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)或VDLP(长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)方案治疗。纳入标准：(1)经临床病理特征、细胞学、形态学、免疫学等检查符合《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类(2016)》中ALL诊断标准[5]者；(2)初次发病且未经治疗者；(3)临床随访资料完整者；(4)患者及其家属均签署知情同意书。排除标准：(1)其他类型白血病患者；(2)合并其他器官恶性肿瘤者；(3)存在严重心肝肾等器官功能障碍者；(4)存在免疫系统、精神系统疾病者；(5)妊娠及哺乳期妇女；(6)临床随访资料不完整者。另选取同期健康体检者100例作为对照组。本研究已获得本院医学伦理委员会批准通过(审批号：2016C079)，所有患者均签署知情同意书。两组患者的性别、年龄、体质量指数(BMI)等一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2方法

1.2.1血清XCL1、NSE检测 所有受试者均在入院后24 h或体检当天空腹状态下抽取外周静脉血标本5 mL ，3 500 r/min离心10 min，离心半径15 cm，取上清液，置于-20 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清XCL1、NSE水平。XCL1试剂购于上海江莱生物科技有限公司，NSE试剂购于美国Sigma公司，检测操作严格依据说明书进行。

1.2.2ALL患者预后情况及临床资料随访 通过门诊或电话等方式对所有出院后的ALL患者进行为期2年的随访，随访间隔为2个月，终点事件为全因死亡，随访截止时间2020年6月30日。记录死亡人数及死亡原因，根据ALL患者预后结局将其分为生存组(n=65)与死亡组(n=35)。

2 结 果

2.1观察组与对照组血清XCL1、NSE水平比较 观察组血清XCL1、NSE水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 观察组与对照组血清XCL1、NSE水平比较

2.2不同预后ALL患者血清XCL1、NSE水平比较 生存组血清XCL1、NSE水平低于死亡组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后ALL患者血清XCL1、NSE水平比较

2.3影响ALL患者预后的多因素Logistic回归分析 以患者随访2年生存率为因变量，以年龄、性别、BMI及血清XCL1和NSE水平为自变量，多因素Logistic回归分析结果显示，血清XCL1和NSE水平是影响ALL患者预后独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响ALL患者预后的多因素Logistic回归分析

2.4血清XCL1、NSE对ALL患者预后的预测效能 ROC曲线分析显示，血清XCL1、NSE单独及联合检测预测患者预后的AUC分别为0.872、0.843、0.915。见表5和图1。

图1 血清XCL1、NSE预测ALL患者预后的ROC曲线

表5 血清XCL1、NSE对ALL患者预后的预测价值

2.5血清XCL1、NSE与ALL患者生存率关系 根据患者血清XCL1 cut-off值，将100例患者分为高XCL1组(44例)和低XCL1组(56例)。高XCL1组患者生存率(43.19%)低于低XCL1组(82.14%)，差异有统计学意义(P<0.05)；根据患者血清NSE cut-off值，将100例患者分为高NSE组(42例)和低NSE组(58例)。高NSE组患者生存率(38.10%)低于低NSE组(84.48%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图2 血清XCL1、NSE与ALL患者生存率关系

3 讨 论

ALL是一种常见的血液系统恶性肿瘤，因淋巴母细胞增殖和分化障碍影响了血液系统正常造血，临床表现为贫血、出血和发热等，并可侵袭肝、脾、淋巴结等多组织和器官，严重影响患者的生活质量和生命安全。根据不同的淋巴母细胞来源，将其分为T淋巴细胞白血病(T-ALL)和B淋巴细胞白血病(B-ALL)，而与儿童ALL相比，成人ALL(尤其是T-ALL)预后较差[6]。同时，ALL也极易发生髓外，如眼、中枢神经系统等浸润，一旦发生髓外浸润，患者的预后极差[7]；而若不能及时进行有效治疗，患者生存期为3个月左右[8]。因此，寻找适宜的临床指标对ALL患者病情及预后进行评估，对指导患者临床治疗和改善预后有一定的临床意义。

趋化因子是具有低相对分子质量多肽结构的细胞因子家族，功能包括免疫细胞的募集和激活、血管生成、肿瘤生长和转移。XCL1属于C族趋化因子成员之一，其受体XCR1与XCL1相互作用参与抗原呈递、激活T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)，调节机体的免疫系统平衡，增强黏膜免疫、抗肿瘤免疫，并在感染性疾病中诱发炎性反应等[9]。而XCL1主要由活化的CD8+T细胞、CD4+T细胞和NK细胞等产生，并可通过趋化T细胞浸润肿瘤组织，在局部和全身发挥抗肿瘤效应[10]；也可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)信号通路促进肿瘤细胞的增殖[9]。既往研究显示，XCL1在上皮性卵巢癌致癌转化过程中表达升高，并可增强癌细胞迁移、增殖和转移[11]。有研究表明，ALL患者血清XCL1水平明显升高，与患者的预后不良密切相关[12]。NSE是烯醇化酶基因家族成员之一，是一种糖酵解特异性蛋白，并在糖酵解过程中促进β-甘油磷酸酯向二羟基丙酮磷酸酯的转化，其主要存在于神经元和神经内分泌细胞中。有研究显示，NSE异常表达是多种肿瘤疾病的危险因素，并且与患者疾病分期及预后密切相关[13]。既往研究发现，NSE在非小细胞肺癌、淋巴瘤等患者体内均过量表达，且在血清中NSE水平也显著升高，血清NSE水平升高是上述肿瘤患者预后的重要预测指标[14]。

本研究结果显示，ALL死亡组血清XCL1、NSE水平高于生存组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示血清XCL1、NSE水平与ALL患者临床预后密切相关。刘一岚等[15]报道称，ALL患儿血清中NSE水平测定对患者病情的发生、发展及预后评估具有一定临床价值。多因素Logistic回归分析结果显示，血清XCL1和NSE是影响ALL患者预后独立危险因素(P<0.05)，提示血清XCL1、NSE越高，患者生存预后越差。LIU等[16]报道称，血清NSE水平升高是影响成人ALL患者预后的重要危险因素。Kaplan-Meier分析结果显示，血清XCL1、NSE水平高与ALL患者生存率低有关，与既往研究[14,16]相似。ROC曲线显示，血清XCL1、NSE联合检测预测ALL患者预后的敏感度和特异度均高于单独检测，提示联合检测血清XCL1、NSE对预测ALL患者的临床预后有较高价值。

综上所述，ALL患者血清XCL1、NSE水平明显升高，其水平升高与患者的预后不良、生存期短密切相关，联合检测血清XCL1、NSE对评估ALL患者的预后有较高预测价值。