桥本甲状腺炎育龄妇女AMH与甲状腺功能指标的相关性分析

寿叶女 金秀萍 寿何庆 章卓亮

桥本甲状腺炎（hashimoto thyroiditis,HT）是一种以自身甲状腺组织为抗原，机体发生免疫反应，产生大量甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody,TG-Ab）和甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）为特征的慢性自身免疫性疾病，可引起自身免疫性卵巢炎，导致卵巢功能衰退[1]。抗苗勒管激素（anti-Mülle－rian hormone,AMH）由卵巢窦前小泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌，目前被认为是临床上评估卵巢储备功能最理想的指标，被广泛应用于卵巢功能和生育力评价[2]。HT虽有症状和体征，但常因与妇科疾病无直接关联而被忽略。本研究旨在探讨HT育龄妇女AMH表达水平，分析AMH与甲状腺功能指标的相关性以指导其孕期保健，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年1月至2019年6月在绍兴市柯桥区中医医院就诊的HT育龄妇女患者156例，年龄21～39岁。排除标准：（1）发热、感染、妊娠及哺乳期妇女、多囊卵巢综合征；（2）心、肝、肾功能严重障碍者；（3）合并其他内分泌疾病、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾脏疾病、肿瘤及全身疾病者；（4）甲状腺癌、单纯性甲状腺肿及其他原因引起的甲状腺功能异常者；（5）近3个月服用糖皮质激素类、免疫类药物。所有患者无吸烟、酗酒史；妇科B超显示子宫、附件未见明显异常。HT患者按甲状腺功能情况分3组：HT甲状腺功能正常组63例、HT亚临床甲状腺功能减退组48例、HT甲状腺功能减退组45例。另择同期来本院体检的健康育龄妇女53例作为健康对照组。HT育龄妇女各分组与健康对照组年龄、身高、体重、BMI等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 HT育龄妇女各分组与健康对照组年龄、身高、体重、BMI等比较

1.2 方法 研究对象均在月经期第2～4天清晨抽取空腹静脉血5 ml，采用罗氏Cobas601全自动电化学发光仪及其配套试剂完成 AMH、甲状腺功能五项（T3、T4、FT3、FT4、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、TPO-Ab、TG-Ab水平检测。试剂均在有效期范围内，质控结果合格。查询病例资料，收集研究对象年龄、体重、身高等指标，并计算BMI。

2 结果

2.1 HT育龄妇女各分组与健康对照组AMH水平比较 HT甲状腺功能正常组、HT亚临床甲状腺功能减退组、HT甲状腺功能减退组、健康对照组AMH水平分别为（2.86±1.05）、（2.40±1.02）、（1.31±1.27）、（3.01±0.78）ng/ml，4组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。健康对照组与HT甲状腺功能正常组AMH水平最高，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；其次是HT亚临床甲状腺功能减退组，最低是HT甲状腺功能减退组。健康对照组或HT甲状腺功能正常组、HT亚临床甲状腺功能减退组、HT甲状腺功能减退组3组间两两比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 HT育龄妇女甲状腺功能指标与AMH水平的相关性分析 HT育龄妇女AMH水平为（2.51±1.52）ng/ml，AMH 水平与 T3、T4、FT3、FT4水平均呈弱正相关，与 TSH水平呈中等程度负相关，与TPO-Ab、TG-Ab水平呈极弱负相关，见表2。

表2 HT育龄妇女甲状腺功能指标与AMH水平的相关性分析

3 讨论

AMH是二聚体糖蛋白，属于转化生长因子-β家族。体内AMH水平随年龄逐渐增长，在22～31岁达到最高峰，然后逐渐下降[3]。在育龄妇女中，AMH对原始卵泡的启动起到抑制作用，对卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）响应起到降低作用，从而达到对优势卵泡的选择[4]。对于育龄妇女来说，AMH可以有效调节卵泡发育，它反映了原始卵泡增长的大小[5]。AMH水平在育龄妇女的整个月经周期内较稳定，不随性腺激素的波动而变化，可作为评估卵巢储备能力、预测妊娠成功率及反映早期卵巢衰老的敏感标志物[6-8]。目前甲状腺自身免疫性疾病引起的卵巢功能减退的发病机制还不清楚，所以本文从现象上对两者之间的相关性进行分析。

甲状腺疾病是育龄期妇女常见的疾病之一，HT是比较常见的一种。HT与其他甲状腺疾病区别，主要表现为TPO-Ab、Tg-Ab水平的升高，按疾病的进程划分为3个阶段：甲状腺功能正常期、HT亚临床甲状腺功能减退期、HT甲状腺功能减退期。亚临床甲状腺功能减退期主要表现为TSH升高，甲状腺功能减退期出现了甲状腺激素水平的降低，从而会产生甲状腺功能减退相关的临床症状和体征。

HT对卵巢的影响主要有以下几个方面：（1）血TSH水平升高，促进垂体泌乳素过多分泌，改变了下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，从而导致诸如月经紊乱、排卵障碍、不孕等各种生殖问题[9]，TSH可作用于卵巢及卵母细胞，而TSH水平升高会损害卵泡的发育及卵巢的储备功能[10]。（2）HT 会引起甲状腺激素（主要是 T3、T4、FT3、FT4）的合成和分泌不足，产生一系列的不良症状。研究认为甲状腺激素在卵泡发育的多激素调节中发挥重要的生物学功能，甲状腺激素分泌不足可能影响卵泡发育，导致窦卵泡数目减少，降低卵巢的储备能力[11]。此外，卵巢颗粒细胞上有甲状腺受体的表达，并且在甲状腺激素影响下发挥作用[10]。在动物实验中证实甲状腺激素水平低下会导致卵巢萎缩[12]。甲状腺激素水平的降低，引起育龄妇女性激素结合球蛋白、雌激素、雄激素水平均下降，雌孕激素代谢改变，黄体生成素峰延迟和黄体功能不足，从而影响卵泡的发育和成熟[13]。（3）TPO-Ab、Tg-Ab也可能参与卵巢的损害，Kelkar等[14]研究表明，甲状腺自身抗体也可能可以与卵巢透明带反应，破坏卵巢功能，使卵泡数量缺失或者卵泡质量降低，促进女性卵巢衰竭的风险。赵罂等[15]也认为抗甲状腺抗体也可在卵巢内活动，对卵母细胞质量有损害作用。因此，HT患者的TPO-Ab与Tg-Ab、TSH、甲状腺激素3大因素均可能会对卵巢储备能力产生大小不一、程度不同的影响，从而会使AMH水平也发生不同程度的改变。

本研究显示，在HT甲状腺功能正常组患者中，AMH水平与健康对照组比较无统计学差异。HT甲状腺功能正常组与健康对照组主要的差别就是HT甲状腺功能正常组患者含有高水平的TPO-Ab和TG-Ab，但由于两者AMH水平没有表现出差异，说明TPO-Ab和TG-Ab对AMH的影响极小，在随后的相关性分析中，发现TPOAb和TG-Ab与AMH水平呈极弱相关或无相关，也证明了这个结论。而黄新林等[16]研究认为甲状腺抗体对卵巢储备功能无明显影响，笔者认为TPO-Ab和TG-Ab对卵巢储备能力会有轻微程度的影响，但这个影响可能没有甲状腺激素和TSH对卵巢卵泡作用的那么明显。

HT甲状腺功能正常组、HT亚临床甲状腺功能减退组、HT甲状腺功能减退组3者间AMH水平不断降低，并且差异有统计学意义。3者之间TSH对AMH水平有较大的影响，并且两者呈中等强度的弱负相关，TSH水平越高，AMH水平越低。高水平的TSH会损害发育中的卵泡，使AMH分泌的水平降低。这与彭潇[17]的研究结论相符，由于TSH以浓度依赖的方式直接抑制卵泡的发育，因此作者建议当TSH＞2.5 mU/L时也要注意监测患者的卵巢功能[17]。

HT甲状腺功能减退是HT亚临床甲状腺功能减退随着甲状腺损害加深发展来的，除了表现为TSH水平升高外，甲状腺激素（主要是 T3、T4、FT3、FT4）水平出现了不同程度的明显降低。一方面，TSH水平的不断上升进一步损害了卵巢的储备功能，另一方面甲状腺激素水平的降低这一新的致害因素的加入，给卵泡发育带来了新的伤害，甲状腺功能的减退严重影响了卵巢的功能，从而导致AMH水平更进一步下降。卵母细胞的成熟需要正常水平的甲状腺激素的协助，甲状腺功能减退不能满足卵母细胞发育成熟的需要，卢楚红等[18]用甲状腺激素对甲状腺功能低下的患者替代治疗后，发现患者的血清AMH水平明显高于治疗前，而促黄体生成素、FSH以及雌二醇水平却显著低于治疗前，这说明使用甲状腺激素替代治疗可有效改善卵巢的功能。

综上所述，HT与卵巢贮备功能减退密切相关，在不同的阶段，影响的程度和主要影响因素均不同[19]，随着疾病的发展进程，AMH水平不断地降低。在甲状腺功能正常期时，主要是TPO-Ab和TG-Ab对卵巢的损害作用，AMH水平变化轻微；在亚临床甲状腺功能减退期时，主要是TSH的作用，AMH水平出现明显下降；发展至甲状腺功能减退期时，甲状腺激素分泌不足引起的不良影响的叠加，造成卵巢储备能力的损害也变得越来越严重，AMH水平降到最低水平[20]。由于临床甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退均会对育龄妇女妊娠带来不良后果，而亚临床甲状腺功能减退缺乏特异的临床症状和体征，容易被忽视，从优生优育的角度看，应在婚前或备孕前向患者宣教并进行甲状腺功能筛查和AMH检测，及时发现甲状腺功能低下的HT人群，并补充甲状腺激素使AMH达到合理水平。