非剥脱性点阵CO2激光联合氢醌乳膏治疗黄褐斑的临床疗效及安全性分析

程芳 郭勇 彭健

[摘要]目的：對比非剥脱性点阵CO2激光联合氢醌乳膏与氢醌乳膏单用治疗黄褐斑的临床疗效及安全性。方法：收集笔者医院2017年1月-2019年1月诊治的60例女性黄褐斑患者，采用自体对照策略，左面颊为对照组，右面颊为观察组。对照组：仅给予氢醌乳膏外用;观察组：给予氢醌乳膏联用非剥脱性点阵CO2激光。治疗6周，随访至第18周。评估并记录各时间点皮损黑暗度、均匀性、皮损改善程度、治疗满意度及治疗相关不良事件等。对所有数据进行统计学分析。结果：对照组自第6周起黑暗度及均匀性评分均明显较治疗前降低（P<0.05），观察组自第3周起黑暗度及均匀性评分均明显较治疗前降低（P<0.05）。观察组第3、6、10、18周黑暗度及均匀性评分均低于对照组，差异均具有统计学意义（均P<0.05）。对照组治疗后皮损改善程度以轻度改善及中度改善为主，观察组治疗后皮损改善程度以中度改善及明显改善为主，两组治疗后皮损改善程度比较有显著性差异（P<0.05）。观察组治疗满意度评分高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组间红斑、水疱、瘙痒、疼痛、脱屑、色素减退及色素沉着等治疗相关不良事件发生率比较均无统计学差异（均P<0.05）。结论：相比于氢醌乳膏单用，非剥脱性点阵CO2激光联用氢醌乳膏可更有效改善黄褐斑皮损，患者满意度更高，但治疗相关不良事件发生率并未增加。

[关键词]非剥脱性点阵CO2激光;氢醌;黄褐斑;疗效;安全性

[中图分类号]R758.4+2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2021）04-0045-04

Clinical Efficacy and Safety Analysis of Non-ablative Fractional CO2 Laser Combined with Hydroquinone Cream in the Treatment of Melasma

CHENG Fang1， GUO Yong1， PENG Jian2

（1.Department of Dermatology and Venereal;2.Department of Disease Statistics，Huangshi Second Hospital，Huangshi 435002，Hubei，China）

Abstract：Objective To compare the clinical efficacy and safety of non-ablative fractional CO2 laser combined with hydroquinone cream and hydroquinone cream in the treatment of melasma. Methods 60 melasma patients， treated in our hospital from January 2017 to January 2019， were collected. The self-control strategy was adopted. The left cheek was taken as control group， while the right cheek was taken as observation group. Control group： hydroquinone cream was applied. Observation group： hydroquinone cream combined with non-ablative fractional CO2 laser were applied. All treatment was given for 6 weeks， and follow-up was performed to the 18th weeks. The darkness， uniformity， improvement of skin lesions， treatment satisfaction and treatment-related adverse events were evaluated and recorded. Statistical analysis was performed. Results Since the 6th week， the darkness and uniformity scores were lower than that before treatment in control group （P<0.05）. Since the 3rd week， the darkness and uniformity scores were lower than that before treatment in observation group （P<0.05）. The darkness and uniformity scores of the observation group at the 3rd， 6th， 10th， and 18th were significantly lower than those of control group （P<0.05）. The degree of skin lesion improvement was mainly mild and moderate in control group， while it was mainly moderate and obvious in the observation group， and there was a significant difference in the degree of skin lesion improvement between two groups （P<0.05）. The treatment satisfaction score of observation group was higher than that of control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of treatment-related adverse events （erythema， blistering， itching， pain， desquamation， hypopigmentation and pigmentation） between two groups （P<0.05）. Conclusion Compared with hydroquinone cream， the combination strategy of non-ablative fractional CO2 laser and hydroquinone cream can more effectively improve melasma lesion， achieving high treatment satisfaction without increasing the incidence of treatment-related adverse events.

Key words：non-ablative fractional CO2 laser;hydroquinone cream; melasma; efficacy; safety

黄褐斑是一种以皮肤黑素过多为主要特征的慢性良性疾病，育龄期妇女多见，主要累及面中部、颧部、下颌[1-2]。依据Wood灯判断黑素浸润深度可分为表皮型、真皮型及混合型[1]。其发病机制不明，但遗传、日光暴晒、妊娠、激素替代疗法及光敏药物等因素均属发病危险因素[3]。一线治疗包括氢醌、壬二酸、曲酸及维A酸等局部外用药。果酸换肤属二线选择，主要用于深肤色患者。激光治疗是三线治疗选择，主要用于难治性或复发性病例[2]。2%～4%氢醌乳膏联合维A酸乳膏比氢醌单用更有效[4]。外用三联标准方案包括氢醌、维A酸及皮脂类固醇，但因该方案无法实现长期缓解，使得尝试不同类型激光成为必要[5]。激光治療可有效促进角质层更新并促进经皮药物吸收而可有效改善黄褐斑病情，但因其可造成面部红斑、水肿、烧灼及疼痛等不良反应而多不建议单用激光疗法[6-8]。本研究旨在对比非剥脱性点阵CO2激光联合氢醌乳膏与氢醌乳膏单用治疗黄褐斑的临床疗效及安全性，现将结果报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：收集笔者医院2017年1月-2019年1月诊治的60例女性黄褐斑患者，发病年龄28～50岁，平均年龄（39.47±4.58）岁，病程范围1个月至17年，平均病程（6.81±3.49）年。已婚43例，有家族史者23例，Fitzpatrick皮肤分型，Ⅱ型12例，Ⅲ型30例，Ⅳ型13例，Ⅴ型5例;诱发因素，避孕药应用史13例，分娩25例，甲状腺功能减退7例，卵巢囊肿8例，乙肝7例。纳入标准：①符合《中国黄褐斑治疗专家共识（2015）》所述黄褐斑诊断标准[9];②病历资料完整;③患者了解本研究并签署知情同意书。排除标准：①合并系统性红斑狼疮、皮肌炎、卟啉病等其他伴光敏感疾病者;②合并多形性日光疹、日光性皮炎、特应性皮炎、湿疹等皮肤病者;③合并高血压、冠心病等心血管系统疾病者;④合并糖尿病等代谢性疾病者;⑤合并胃十二指肠溃疡等消化系统疾病者;⑥6个月内有异维A酸、避孕药系统应用史;⑦3个月内有光疗或局部外用药史;⑧2个月内哟苯妥英等光毒性或光敏性药物应用史;⑨妊娠及哺乳期女性，瘢痕体质者。本研究得到医院医学伦理委员会的批准。

1.2 治疗方案

1.2.1 药物和仪器：氢醌乳膏（商品名：千白，规格：10g：0.2g，国药准字：H20040088，广东人人康药业有限公司生产）;复方利多卡因乳膏（商品名：紫光，规格：5克/支，国药准字：H20063466，北京紫光制药有限公司生产）;JZ-2型超脉冲CO2点阵激光治疗仪（成都国雄光电技术有限公司生产）。

1.2.2 治疗方法：本研究采用自体对照的策略。左面颊为对照组，仅给予氢醌乳膏应用，每天2次，连用6周;右面颊为观察组，除给予氢醌乳膏应用外还给予非剥脱性点阵CO2激光治疗（能量80mJ/脉冲，波长10 600nm，光斑直径≤0.5mm，输出功率1～3W，扫描面积max=15mm×15mm），间隔3周治疗1次，共3次。非剥脱性点阵CO2激光治疗前用生理盐水清洁皮损，采用复方利多卡因乳膏涂于患处1h后进行激光治疗，光斑尺寸及光斑能量均依据皮疹情况而定，治疗后随访至第18周。

1.3 疗效评价

1.3.1 皮损黑暗度及均匀性评分标准：分别于治疗第0、3、6、10、18周对患者皮损黑暗度及均匀性严重度进行评估，评分采用0～6分制。0分：正常皮肤或病变少;1分：色素沉着及受累斑点几乎看不见;2分：轻度色素沉着，斑点直径<1.5cm;3分：轻中度色素沉着，色斑直径1.5～2.0cm;4分：显著色素沉着过度，色斑直径2.0～2.5cm;5分：色素严重，色斑直径>2.5cm;6分：色素过度沉着，色斑融合成均匀斑片。

1.3.2 治疗后皮损改善程度评估：首次治疗及末次随访时观察患者面部皮损情况，通过图片对比以评估皮损改善情况，评估由两名高年资皮肤科医师进行，取平均值作为最终结果。评估标准：无改善：皮损减轻0%;轻度改善：皮损减轻≤25%;中度改善：皮损减轻26%～50%;明显改善：皮损减轻51%～75%;显著改善：皮损减轻>75%。

1.3.3 治疗满意度评分：末次随访时采用视觉模拟评分评估患者治疗满意度，评分范围0～10分，评分越高，满意度越高。

1.3.4 治疗相关不良事件：记录红斑、水疱、瘙痒、疼痛、脱屑、色素减退及色素沉着等治疗相关不良事件。

1.4 统计学分析：采用SPSS 23.0进行统计学分析。计数资料采用率（%）表示，配对资料间比较采用McNemar检验;当0

2  结果

2.1 两组皮损黑暗度评分比较：根据单项ANOVA分析结果，对照组自第6周起黑暗度评分明显较治疗前降低（P<0.05），观察组自第3周起黑暗度评分明显较治疗前降低（P<0.05）。观察组第3、6、10、18周黑暗度评分均低于对照组，差异均具有统计学意义（均P<0.05）。

2.2 两组皮损均匀性评分比较：根据单项ANOVA分析结果，对照组自第6周起均匀性评分明显较治疗前降低（P<0.05），观察组自第3周起均匀性评分明显较治疗前降低（P<0.05）。观察组第3、6、10、18周均匀性评分均低于对照组，差异均具有统计学意义（均P<0.05）

2.3 两组治疗后皮损改善程度比较：对照组治疗后皮损改善程度以轻度改善及中度改善为主，观察组治疗后皮损改善程度以中度改善及明显改善为主，两组治疗后皮损改善程度间存在显著差异（P<0.05）

2.4 两组患者治疗满意度评分比较：观察组治疗满意度评分（7.45±1.81）分，高于对照组的（6.72±1.76）分，差异具有统计学意义（t=-2.239，P<0.05）。

2.5 两组治疗不良事件比较：两组间红斑、水疱、瘙痒、疼痛、脱屑、色素减退及色素沉着等治疗相关不良事件发生率比较，均无统计学差异（均P<0.05）

3  讨论

黄褐斑是一种特发性面部色素沉着性疾病。既往研究发现黄褐斑平均发病年龄为（36.9±5.5）岁，伴阳性家族史者占59.5%，口服避孕药诱发者占16.2%，分娩诱发者占37.8%[10-11]。本研究所纳入患者平均发病年龄为（39.47±4.58）岁，伴阳性家族史者占38.33%，与既往研究基本一致。本研究发现黄褐斑由口服避孕药诱发者占21.67%，分娩诱发者占41.67%，與既往研究存在差异，或与本研究所纳入人群范围及数量有限等因素有关。既往研究提示强脉冲光、低能量Q开关Nd：YAG激光、部分光热解法等多种激光治疗仪均可显著改善黄褐斑皮损，但激光单用疗效并不优于局部外用，但激光联用方案亦呈不同的研究结果[12-13]。近来有关点阵CO2激光在黄褐斑治疗中的尝试日益得到关注，而相关评估单药外用和其与点阵CO2激光联用治疗黄褐斑的疗效对比研究较少。Zenab等[14]通过对11位剥脱性点阵CO2激光治疗后黄褐斑患者的面部超微结构变化观察后发现，治疗后皮损局部的黑素细胞数量及大小均较治疗前显著减少或变小，且周围角质形成细胞中黑素颗粒可见显著减少或完全消失，但却并无显著瘢痕及炎症后色素沉着发生，因此，其认为基于黄褐斑患者重复小剂量CO2激光治疗可以长期持久的改善皮损临床症状。Dieter Manstein[15]及Shereen等[16]认为点阵CO2激光通过局部热分解作用导致局部微表皮坏死，局部黑素细胞及角质形成细胞中的黑素颗粒通过点阵CO2激光所致表皮损伤局部穿表皮排出导致局部表皮及真皮层的脱色而实现黄褐斑过度色素沉着性皮损总体外观的改善，并提议其为“黑素穿梭理论”。Trelles等[17]研究发现接受点阵CO2激光和长期局部增白霜联合治疗的黄褐斑患者可表现出最大程度的改善，并能够在治疗后12个月内保持治疗获益。Jalaly等[18]研究发现，与Q开关1 064 Nd：YAG激光器相比，低功率点阵CO2激光器在降低黄褐斑面积和严重程度指数评分方面效果良好且几乎无副作用。本研究发现，两组间红斑、水疱、瘙痒、疼痛、脱屑、色素减退及色素沉着等治疗相关不良事件发生率间无差异（均P<0.05），与既往研究一致，但因本研究所纳入人群范围及数量有限、随访时间相对较短等因素，或许进一步临床观察研究。Trelles MA等[17]研究发现，与局部乳膏单用相比，点阵CO2激光联用局部乳膏疗法可更好改善黄褐斑皮损。熊瑛等[19]采用非剥脱性点阵激光联合氨甲环酸口服治疗76例黄褐斑亦取得了令人满意的临床皮损改善。氢醌治疗黄褐斑的主要机制在于其可抑制酪氨酸酶的活性而减少黑色素合成。本研究发现对照组自第6周起黑暗度及均匀性评分均明显较治疗前降低（P<0.05），观察组自第3周起黑暗度及均匀性评分均评分明显较治疗前降低（P<0.05），提示联用方案可较氢醌单用起效更早。本研究发现观察组第3、6、10、18周黑暗度及均匀性评分均低于对照组（均P<0.05）;对照组治疗后皮损改善程度以轻度改善及中度改善为主，观察组治疗后皮损改善程度以中度改善及明显改善为主，两组治疗后皮损改善程度间存在差异（P<0.05），观察组治疗满意度评分高于对照组（P<0.05），提示联用方案可更显著改善黄褐斑皮损，且患者治疗满意度更高，与既往研究结果基本一致。本研究不足之处在于随访时间有限，仅能提示联用方案短期有效性，其长期有效性尚需进一步研究。

综上，相比于氢醌乳膏单用，非剥脱性点阵CO2激光与氢醌乳膏联用可更有效改善黄褐斑皮损，治疗满意度更高，但治疗相关不良事件发生率并未增加。

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[收稿日期]2020-03-16

本文引用格式： 程芳，郭勇，彭健.非剥脱性点阵CO2激光联合氢醌乳膏治疗黄褐斑的临床疗效及安全性分析[J].中国美容医学，2021，30（4）：45-48.