八项肿瘤标志物在肺癌早期诊断的临床研究

林晓燕 曾芸珠 林雪琼

1.广东省汕头市澄海区人民医院检验科，广东汕头 515000；2.汕头大学医学院附属肿瘤医院病理科，广东汕头 515000；3.汕头大学医学院附属肿瘤医院检验科，广东汕头 515000

肺癌有高发病率，高死亡率等特点，发病原因错综复杂。目前对此疾病诊断主要依靠影像学、组织细胞学等检查[1-2]。据统计，肺癌五年生存率是15%左右，因此及早诊断，治疗能提高患者的生存率[3]。而肺癌早期难发现，确诊为时已晚，病死率较高[4]。随着技术发展和研究深入，因其费用低、检测周期短、创伤小，肿瘤标志物（tumor marker，TM)检测被广泛应用。一些微灶肿瘤，只能运用TM检测技术，才能早发现。而单项检测筛查肺癌已无法满足临床需求，检测多种TM可提高诊断的检出率和准确性[5]。本研究主要针对糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖 类 抗 原 199（carbohydrate antigen 199，CA199）、糖 类 抗 原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）和细胞角蛋白19片段（serum cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、鳞癌相关抗原（squamous cell carcinoma associated antigen，SCC）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrinreleasing peptide，ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的应用价值进行探究，以期为临床肺癌检测指标的选择提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年12月至2020年9月于汕头市澄海区人民医院确诊的肺癌患者94例为肺癌组，其中男76例，女18例，年龄49～92岁，平均（70.12±9.60）岁。选取同期良性肺部病变的患者60例为良性肺病组，其中男45例，女15例；年龄34～92岁，平均（70.33±10.54）岁，其中肺炎7例，慢性阻塞性肺疾病（COPD）52例，肺气肿1例。选取同期健康体检者70例为健康组，其中男40例，女30例，年龄25～75岁，平均（46.69±13.78）岁。纳入标准：肺癌组患者入组前未经放化疗，无合并其他类型肿瘤，无多个原发病灶或远处转移。三组研究对象性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经患者知情同意，经医院医学伦理委员会批准。良性肺病组无合并其他疾病。

1.2 检测方法

三组均采集晨起空腹静脉血5 ml，静置30 min待血液凝固后离心，分离出血清待测。选用罗氏COBASE601发光化学免疫分析仪及其配套试剂盒，用电化学发光法对CYFRA21-1、SCC、CA72-4、Pro GRP、NSE和CEA进行检测，检测试剂盒及校正品质控品均购自罗氏诊断产品（上海）有限公司。用美国西门子ADVIA Centaur XP仪器及其配套试剂，用直接化学发光法对CA125、CA199进行检测，检测试剂盒及校正品购自美国西门子医学诊断股份有限公司。所有操作过程均严格按试剂盒说明书进行。

1.3 观察指标

比较三组各项TM水平；分析各项TM单独与联合检测对肺癌的诊断价值。各项指标参考范围：CA125为 0～ 30.2 U/ml；CA199为 0～ 37.0 U/ml；CYFRA21-1为 0～ 3.300 ng/ml；SCC 为 0～ 2.7 ng/ml；CA72-4为 0～ 6.9 U/ml；Pro GRP 为 0～ 65.7 pg/ml；NSE为0～ 16.3 ng/ml；CEA 为0～5.2 ng/ml。若测定值超出以上参考范围，则可将其判定为阳性。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。计量资料均呈偏非正态分布，则用中位数，四分位间距（P25，P75）表示。多组间两两比较采用非参数独立样本Kruskal-Wallis检验，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析各项TM单独与联合检测肺癌的灵敏度和特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组各项TM测定结果比较

肺 癌 组 CA125、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE和CEA水平均高于良性肺疾病组与健康组（P＜0.05）；良性肺疾病组与健康组CA125、CA199、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE 和 CEA比较，均高于健康组（P＜0.05）。肺癌组CA199，CA72-4与良性肺病组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1～2。

表1 三组组各项TM测定结果比较

表2 不同组别各项TM水平比较

2.2 三组八项TM检测阳性率比较

肺癌组八项血清TM阳性检出率明显高于健康组和良性肺病组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 各组单项检测及联合检测阳性率比较[n（%）]

2.3 各种TM单独与联合检测对肺癌的诊断价值以及敏感度、特异度情况比较

ROC曲线分析显示，八项指标联合检测诊断肺癌的AUC最大，为0.959，高于八项指标单独检测。CYFRA21-1单独检测，AUC最大，为0.912；CA72-4单独检测的AUC最小，为0.614。八项血清TM联合诊断的灵敏度和特异度高于单项检测。单项检测CYFRA21-1的灵敏度最高。CA72-4灵敏度最低。见图1和表4。

表4 Youden指数最大时八项指标和联合检测肺癌ROC曲线相关参数

图1 单一指标及联合八项指标检测肺癌的ROC曲线

3 讨论

近年来，肺癌患者病死率持续高位，早发现早诊断已是重中之重[6]。正常情况下，TM含量极少，肿瘤发生时含量增大。TM已成关键的临床参考指标。从多种TM中筛查出灵敏度高的标志物和组合，实现最优化，正是当前肿瘤研究的重心所在[7]。

研究显示，肺癌患者体内CA125浓度会明显升高[8]。据悉，肺癌中CEA的阳性率为40%～80%，CEA在肺癌中表达较高[9-10]。因其广谱性，CEA与其他TM常被联合检测以提高肺癌的诊断率。CA125是卵巢癌标记物，敏感性高。临床实践证实，肺癌患者CA125水平也有所升高，可作为肺癌的TM[11]。CA125在肺癌的早期诊断、鉴别、愈后等观察上有很高的诊断价值[12]。CA199于多种器官上皮细胞表达，在多种肿瘤疾病诊断中均有应用[13].CYFRA21-1是肺癌较敏感的TM，尤其对肺鳞癌的特异度更高[14]。当癌细胞降解时，角蛋白可释放大量的CYFRA21-1进入血液循环[15]，有报道称，肺癌分期越高，CYFRA21-1水平越高[16]。有研究表明，SCC的检测可提示肺癌复发、治疗后残余和治疗反应[17]。癌症不断发展，SCC水平含量将逐渐上升[18]。据悉，CA72-4存在于50%的乳腺组织和85%～95%的结肠、胰腺、胃、肺及卵巢的肿瘤中。有报道称ProGRP对肺癌检测具有较好的灵敏度、特异性。ProGRP浓度越高，提示患者病情越严重[19]。NSE存在于神经元和神经内分泌细胞。肺癌属神经内分泌起源肿瘤，发生恶性病变时，NSE异常表达，可将其作为临床诊断肺癌的重要TM之一。

本研究结果显示，肺癌组CA125、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE和CEA水平均高于良性肺疾病组与健康组（P＜0.05）；良性肺疾病组与健康组 CA125、CA199、CYFRA21-1、SCC、Pro GRP、NSE和CEA比较，均高于健康组（P＜0.05）；肺癌组CA199，CA72-4与良性肺疾病组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。肺癌组八项血清TM阳性检出率明显高于健康组和良性肺病组，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步证实血清CA125、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE和CEA均为肺癌诊断的良好指标，通过检测此几种指标，能够诊断出大部分肺癌患者，与王玲[20]研究结果类似。ROC曲线分析显示，八项指标联合检测诊断肺癌的曲线下面积（AUC）最大。且联合诊断的灵敏度和特异度高于各单项检测。CYFRA21-1单独检测，灵敏度最高，AUC最大；CA72-4单独检测的灵敏度最低，AUC最小。以上表明联合检测不失为一种提高肺癌诊断效能的有效方法，能减少漏诊，可为临床诊治肺癌提供可靠的数据参考。亦表明CYFRA21-1是诊断肺癌的最佳指标，CA72-4对肺癌的诊断价值不高。但本研究依然存在明显的局限性，作为单中心、回顾性研究，入组样本量的不足，可能导致结果可能存在偏倚。全部八项TM的检测，实际上会增大患者的检测费用，提高的灵敏度及特异性有限，综合考虑性价比，可选择其中较良好的指标进行检测。

综上所述，联合检测多种血清TM水平对肺癌有重要意义。能有效防止漏诊现象发生，对肺癌预测和相关治疗方案的选择具有一定的应用价值。选择其中较良好的指标进行检测，更有利于患者。