盐酸安罗替尼或甲磺酸阿帕替尼治疗晚期实体恶性肿瘤疗效及对患者凝血功能的影响

魏 娜，张晓智

(1.西安交通大学，陕西 西安 710061；2.西安国际医学中心医院，陕西 西安 710100；3.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061)

恶性肿瘤患者常常都合并血液的高凝状态，容易形成血栓和癌栓，引起严重的不良后果，是致其死亡的重要原因之一[1]。最近，越来越多证据表明：化放疗等抗肿瘤治疗会导致凝血-纤溶系统的功能紊乱。部分研究者认为恶性肿瘤患者化疗以后D-二聚体(D-Dimer,D-D)和纤维蛋白原(Fibrinogen,FIB)水平明显上升，活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time,APTT) 、凝血酶原时间(Prothrombin time,PT) 以及凝血酶时间(Prothrombin time,TT) 等指标可变或不变，化疗会加重患者的凝血功能障碍[2-3]。然而，更多学者认为化疗对患者凝血功能的影响与其疗效有关，在化疗后疗效较好的患者中，化疗后D-D和FIB等指标明显降低，血液的高凝状态有所缓解[4-7]。放疗与患者凝血功能的相关性研究还较少，但有文献报道，放疗也能导致患者凝血统的功能紊乱，且随照射剂量的增加更加明显[8]。

在肿瘤的发生、发展过程中会产生大量的新生血管，产生的这些新生血管为肿瘤的生长提供养分，同时也促进了肿瘤细胞的远处转移，在体内其他部位形成转移灶。Hanahan等[9]的研究发现，在肿瘤新生血管形成过程中有来自“血管生成开关”的调节，负责血管生成开关的增强或抑制因子会发生相应的改变，当“开关”在开放状态时，会有大量的新生血管形成。近些年，针对肿瘤血管生成的研究已从早期的非特异性栓塞、切断肿瘤血流供应，进展到了靶向，特异阻断肿瘤新生血管的新阶段。目前为止，还未见抗肿瘤血管生成的靶向药物对凝血系统影响的相关研究。本研究拟观察晚期实体恶性肿瘤患者口服抗血管生成药物的近期疗效，并通过观察治疗期间凝血相关指标的动态变化，了解抗血管生成药物对凝血功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年3月至 2019年12月我院肿瘤内科收治的恶性肿瘤患者64例，其中34例患者经过了抗血管生成靶向药物治疗作为观察组，34例中男20例,女14例,年龄 38～86岁,平均63岁；肺癌24 例,胃癌5例，食管癌2例，卵巢癌1例，子宫内膜癌1例，滑膜肉瘤1例。同期30例仅接受了单纯的姑息对症治疗患者作为对照组，男19例,女11例,年龄 34～83岁,平均67岁；肺癌19 例,胃癌3例，食管癌2例，卵巢癌2例，乳腺癌2例，子宫内膜癌2例。所有患者临床分期均为Ⅳ期。病例纳入标准:①病理诊断明确，有完整的病史资料;②Ⅳ期实体恶性肿瘤，有可测量的靶病灶;③经放化疗等治疗后病情进展，无手术指征。排除标准:①既往或目前存在血栓;②有活动性出血或合并血液病、肝硬化;③3个月内曾输血或使用过影响凝血功能的药物;④治疗期间病情快速进展甚至死亡;⑤依从性差。两组患者间年龄、性别构成等比较无统计学差异(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 观察组中23例(肺癌22例，滑膜肉瘤1例)口服盐酸安罗替尼胶囊10～12 mg，1次/d，3周方案(口服2周、停药1周)；11例(肺癌2例，胃癌5例，食管癌2例，卵巢癌1例，子宫内膜癌1例)口服甲磺酸阿帕替尼片0.25～0.5 g，1次/d，连续服药直至病情进展或不能耐受不良反应。对照组30例仅接受了单纯的姑息对症治疗。

1.3 实体瘤患者疗效评价 按WHO实体瘤客观疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。治疗6周后评价近期疗效。

1.4 检测指标 患者治疗前2～7 d，治疗6周后，均空腹采集患者静脉血。标本以3.8%枸橼酸钠1∶9抗凝，3000 r/min离心 10 min，分离上清液置-20 ℃冰箱待测。检测凝血指标：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间 (APTT)、纤维蛋白原浓度(FIB)、D-二 聚 体(D-D)、国际标准化比值(INR)和纤维蛋白原降解产物(FDP)。正常参考范围:PT 11～15 s， APTT 22～34 s，INR 0.80～1.24，FIB 2.00～4.00 g/L，D-D 0～0.55 mg/L，FDP 0～5.00 μg/ml。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前凝血功能指标变化情况 52例(82%)治疗前基础D-D值升高(范围:0.15～12.2 mg /L)，33例(52%)基础FIB升高(范围:2.43～6.52 g /L)，33例(52%)基础FDP升高(范围:1.38～12.2 μg /ml)，22例(35%)基础PT缩短(范围:9.8～14.5 s)，7例(11%)基础APTT 延长，7例(11%)基础APTT 缩短(范围:21.1～34.6 s)。

2.2 两组患者治疗6周后疗效 观察组口服抗血管生成药物6周后疗效评估，CR 0例，PR 12例(肺癌9例、胃癌2例、子宫内膜癌1例)，SD 12例(肺癌8例、胃癌2例、食管癌2例)，PD 10例(肺癌7例、滑膜肉瘤1例、胃癌1例、卵巢癌1例)，客观缓解率(ORR)35%，疾病控制率(DCR)70%。观察组不良反应中高血压7例(20.5%)、乏力9例(26.4%)、口腔黏膜炎5例(14.7%)、消化道反应10例(29.4%)、出血2例(5.8%)、蛋白尿6例(17.6%)，除1例发生3级上消化道出血外，其余患者不良反应程度均较轻，对症治疗后缓解。对照组患者姑息治疗6周后疗效评估，CR 0例，PR 0例，SD 6例(肺癌3例、食管癌1例、乳腺癌1例、胃癌1例)，PD 24例(肺癌16例、胃癌2例、食管癌1例、卵巢癌2例、乳腺癌1例、子宫内膜癌2例)，ORR 0%，DCR 20%。观察组患者的近期疗效明显好于对照组，差异具有统计学意义(χ2=19.5912，P<0.01)。见表1。

表1 两组患者治疗6周后疗效[例(%)]

2.3 两组患者治疗6周后凝血功能动态 观察组PR亚组治疗前与治疗后比较APTT值升高，D-D 值降低，治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05)；PT、INR、FIB以及 FDP值治疗前后比较没有统计学差异(均P>0.05)，见表2。SD及PD亚组人群治疗前后PT、APTT、INR、FIB、D-D 和FDP比较均没有统计学差异(P>0.05)。对照组凝血指标结果显示，D-D和FDP值较治疗前比较有所增高(均P<0.05)，其余指标比较均没有统计学差异(均P>0.05)。观察组PR亚组与对照组相比，治疗前各凝血指标比较无明显差异，治疗后APTT值升高，D-D 值降低，差异具有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表2 观察组PR亚组患者治疗前后凝血功能指标变化

表3 观察组PR亚组与对照组患者治疗前后凝血功能指标变化

3 讨 论

恶性肿瘤患者血液常常处于高凝的状态，有很多原因引起这种状态[10]。首先，肿瘤细胞通过对血管的直接浸润，凝血酶的产生，分泌血管相关通透因子，从而诱导相应淋巴细胞、巨噬细胞细胞因子的产生，从而破坏血管内皮细胞，导致血小板的聚集和黏附，活化后的血小板会表达P-选择素，P-选择素作用于血小板，使其产生组织因子，组织因子与FXⅡa结合形成复合物，凝血活化过程可使血液产生高凝状态，从而激活继发的纤溶系统，血管内皮的损伤也会导致促凝血物质增多、抗凝物质减低，这些因素均会引起D-D聚体的水平上升[11]。

血液的高凝状态可促进肿瘤的进展与转移[12]。例如，活化后的血小板能分泌多种因子，如血小板源性生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等，从而促进新生血管形成，同时肿瘤细胞也能诱导血小板聚集，可以将血小板诱导到周围，协助肿瘤细胞黏附于血管，形成转移病灶[13]。1971年，Folkman 教授首次提出“肿瘤的生长与转移依赖于其新生血管的生成”这一理论，该理论的提出也为肿瘤抗血管生成药物的出现提供了新的研究方向和理论基础。目前广泛应用于临床的抗血管生成药物主要包括血管内皮生长因子抑制剂，如贝伐珠单抗、恩度、阿帕替尼、安罗替尼，小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼等[14]。

抗肿瘤治疗如化、放疗也对凝血——纤溶系统的功能有所影响。化疗导致的患者骨髓抑制可引起血小板的生成减少，增多活化型血小板，从而影响凝血功能，一些化疗药物也能直接对血管内皮细胞造成损伤，引起内源性凝血过程。然而越来越多的证据证实反应凝血功能指标的改变与患者化疗的疗效相关。Wang等[15]的研究报道了非小细胞肺癌患者基础D-D聚体和FIB升高，PT、APTT、TT 延长，化疗后D-D聚体和FIB进一步升高，PT 延长、APTT 和 TT 缩短，加重了凝血功能障碍；然而更多的研究发现凝血指标的变化与化疗疗效相关，Yu等[4]报道了非霍奇金淋巴瘤患者化疗期间PT、APTT变化不明显,FIB随病情好转而降低。Geng等[16]报道单次大剂量照射不会影响全身凝血功能。而Gao等[17]的研究则认为三维适型放疗过程中，随着照射剂量的累积，D-D聚体和FIB水平明显升高，PT、APTT、TT 等指标则无显著变化。潘巍等[18]研究报道局部晚期实体恶性肿瘤同步放化疗会引起D-D聚体、TpP 动态升高。

目前为止尚无抗血管生成靶向治疗对实体恶性肿瘤患者凝血功能的影响的相关研究报道，本研究回顾性分析对比了64例Ⅳ期实体恶性肿瘤患者治疗前后各项凝血指标，其中34例口服抗血管生成药物、30例姑息对症治疗，结果表明：①D-D聚体水平较正常人明显升高(82%),与多项文献报道相似,治疗后疗效PR组的患者血浆D-D聚体水平较前下降,差异有统计学意义(P>0.05)，这说明晚期肿瘤患者本身存在出、凝血机制的紊乱,血液常处于高凝状态，经抗血管靶向治疗瘤体缩小，病情好转时出、凝血机制的紊乱得已纠正,D-D聚体水平下降，病情稳定或进展的患者D-D聚体水平治疗前后相比无统计学差异。②疗效PR亚组患者的APTT水平较前延长,差异有统计学意义(P>0.05)，甚至部分患者APTT明显高于正常水平，一方面说明对于治疗有效的肿瘤患者，APTT和D-D聚体水平变化的临床意义保持一致，都提示血液高凝状态得以改善[19]；另一方面，APTT延长提示有出血风险，截至目前抗血管生成药物所致出血机制尚不完全清楚，对于先天性或获得性凝血功能障碍者，应用抗血管生成药物的安全性资料少之又少。本组患者使用抗血管生成药物后，对内源性凝血途径的活化部分凝血活酶时间影响较大，增加了出血风险，然而，病情稳定及进展患者APTT比较无统计学差异(P>0.05)。

综上所述，恶性肿瘤患者血液常处于高凝状态，血浆 D-D聚体水平的测定，可以作为判断疗效的指标之一[20]。当D-D聚体显著高于正常值时应密切关注，及时抗凝治疗以降低血栓事件的发生。APTT也可作为判断疗效的一个指标，但对于显著高于正常值者，应考虑暂停抗血管生成药物治疗及抗凝治疗，预防出血事件发生。但因本研究病例数偏少，抗血管生成靶向治疗时间较短，观察到的数据结论不十分确切，建议进行多中心、大样本的临床试验验证。