羟苯磺酸钙对肾移植术后早期肾功能恢复的临床观察

杨力，朱雄伟，游波，刘航（.解放军总医院第三医学中心器官移植科，北京00039；.天津市第一中心医院器官移植科，天津 3009）

对于终末期肾病的患者接受肾移植手术是目前最好的办法［1］。随着肾移植手术技术的进展和新型免疫抑制药物不断涌现，肾移植手术1 年内的病死率、移植肾失功率显著改善。肾移植术后早期移植肾功能恢复延迟成为临床工作中的一个重要问题，其可以导致急性排斥反应，甚至移植肾失功。目前公认的原因是缺血/再灌注损伤［2］。羟苯磺酸钙具有降低毛细血管通透性，降低血小板黏滞性，降低血液黏度和改善微循环的作用［3-5］。20 世纪70 年代，临床上将其用于糖尿病视网膜病变的治疗。随着药物机制研究的深入，该药广泛用于糖尿病肾病的治疗，但是在肾移植方面的应用研究较少。已有报道用羟苯磺酸钙治疗肾移植术后肾功能不全安全有效［6］。本研究主要观察羟苯磺酸钙对肾移植术后早前肾功能恢复的作用。

1 临床资料

1.1 研究对象：我们选取于2018 年1 月1 日—2019 年1 月1 日就诊于解放军总医院第三医学中心器官移植科首次接受肾移植手术的患者60 例，年龄25 ～ 50 岁。分为两组：治疗组30 例，男性17 例，女性13 例，平均年龄 （35.4±12.7） 岁，口服羟苯磺酸钙治疗；对照组30 例，男性16 例，女性14 例，平均年龄（39.6±11.3）岁，除不口服羟苯磺酸钙治疗外，其他治疗与对照组相同。

1.2 处理方法

1.2.1 免疫抑制药物：所有患者接受相同免疫诱导方案，巴利息单抗加甲泼尼龙。巴利息单抗20 mg，静滴，手术当日及术后第4 天；甲泼尼龙静滴1000 mg，手术当日分两次静滴；500 mg，手术后第1 天至第3 天；250 mg，手术后第4 天，第5 天。口服免疫抑制方案，他克莫司（Tac）加霉酚酸酯（MMF） 加泼尼松 （Pred）。他克莫司剂量0.08 ～

0.1 mg/（kg·d），术后3 个月内血FK506 峰浓度维持在8 ～ 10 ng/ml。MMF 剂量1.5 g/d，泼尼松剂量逐渐减量至8 mg/d。

1.2.2 羟苯磺酸钙的应用：治疗组患者于手术后第1 天开始口服羟苯磺酸钙胶囊，500 mg，每日1 次。至手术后1 个月止。药物为同一厂家生产。

1.2.3 观察项目：术后1 周内，每日记录患者24 h尿量。记录术后1 周内每日，术后2 周、1 个月的患者血肌酐及肌酐清除率。术后第1、3、7 天，2 周、1 个月进行移植肾彩色超声多普勒血流检查。记录患者血肌酐下降至120 μmol/L 所需天数。观察患者服用羟苯磺酸钙后的不良反应。

1.2.4 统计分析方法：应用SPSS 21 统计软件分析、比较数据。计量资料用均数±标准差（±s）表示。组间比较采用独立样本t 检验。P ＜0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 术后尿量：肾移植患者术后早期1 周内尿量可以反映移植肾功能恢复情况。移植肾功能恢复良好的患者尿量较大且较稳定。术后1 周后患者尿量趋于稳定。本研究比较两组患者1 周内每日尿量。结果见表1，两组患者术后前2日24 h尿量无明显差异，术后第3 天至第7 天，治疗组24 h 尿量明显高于对照组（P ＜0.05）。

表1 两组术后1 周内尿量（±s，L）

表1 两组术后1 周内尿量（±s，L）

注：与对照组比较具有显著差异a P ＜0.05。

组别 例数（例） 第1 天 第2 天 第3 天 第4 天 第5 天 第6 天 第7 天对照组 30 8.5±1.72 7.2±1.45 5.5±1.78 5.1±1.83 4.2±1.58 3.7±1.48 3.6±1.35治疗组 30 8.6±1.56 7.3±1.56 6.2±1.37a 5.6±2.44a 4.8±1.16a 4.3±1.27a 4.2±1.87a

2.2 两组术后早期血肌酐及肌酐清除率：术后1 周内每日、术后第14 天、术后第30 天血肌酐及肌酐清除率结果见表2。术后第1 天及术后第30 天两组患者血肌酐及肌酐清除率无明显差异。术后第2 天至第7 天每天及第14 天治疗组血肌酐及肌酐清除率高于对照组（P ＜0.05）。

表2 两组术后早期血肌酐及肌酐清除率（±s）

表2 两组术后早期血肌酐及肌酐清除率（±s）

注：与对照组比较具有显著差异a P ＜0.05，Scr 为血肌酐，Ccr 为肌酐清除率。

组别 例数（例） 第1 天 第2 天 第3 天 第4 天 第5 天 第6 天 第7 天 第14 天 第30 天对照组Scr（μmol/L）Ccr（ml/min）30 785.9±77.5 64.8±18.3 513.6±60.5 58.4±16.6 487±73.2 61.3±14.7 443.8±73.4 62.5±16.3 330.4±37.6 64.5±13.8 275.4±36.1 67.8±17.4 202±35.5 71.4±14.8 115.4±21.5 72.8±14.8 103.7±13.4 75.2±1.35治疗组Scr（μmol/L）Ccr（ml/min）30 745.4±67.5 65.4±14.9 354.8±58.2a 72.6±13.6a 310.5±54.8a 73.4±12.7a 285.3±60.7a 74.6±18.4a 210.6±45.7a 75.3±12.5a 156.4±38.6a 76.5±14.6a 117.4±37.5a 77.3±1.56a 102.2±15.7a 78.6±1.43a 94.5±10.8 78.8±1.23

2.3 移植肾血流阻力指数：术后第1、3、7、14、30 天的移植肾段动脉，叶间动脉血流阻力指数超声检查结果见表3。术后第1 天和第3 天两组血流阻力指数无明显差异，第7、14 天及第30 天的检查结果提示治疗组血流阻力指数低于对照组（P ＜0.05）。

表3 两组术后移植肾血流阻力指数（±s）

表3 两组术后移植肾血流阻力指数（±s）

注：与对照组比较具有显著差异a P ＜0.05。

组别 例数（例） 术后第1 天 术后第3 天 术后第7 天 术后第14 天 术后第30 天对照组30段动脉叶间动脉0.71±0.03 0.69±0.04 0.69±0.02 0.63±0.03 0.66±0.03 0.59±0.03 0.64±0.02 0.57±0.02 0.60±0.04 0.56±0.03治疗组30段动脉叶间动脉0.72±0.02 0.68±0.03 0.68±0.04 0.61±0.05 0.61±0.03 a 0.56±0.02a 0.58±0.05a 0.52±0.03a 0.54±0.04a 0.51±0.05a

2.4 两组术后血肌酐下降至120 μmol/L 以下所需时间：术后治疗组及对照组血肌酐下降至120 μmol/L 以下所需时间见表4。治疗组所需时间明显低于对照组（P ＜0.05）。

表4 两组术后血肌酐下降至120 μmol/L 以下所需时间（±s）

表4 两组术后血肌酐下降至120 μmol/L 以下所需时间（±s）

注：与对照组比较具有显著差异a P ＜0.05。

组别 例数（例） 血肌酐下降时间（d）对照组 30 14.6±3.7治疗组 30 9.2±2.2 a

2.5 羟苯磺酸钙的药物不良反应：所有患者都完成本研究要求，持续口服羟苯磺酸钙1 个月，对其耐受良好。少数患者出现轻度恶心，胃部不适等症状，对症治疗后缓解，未停药或减药。

3 讨 论

随着手术及相关技术的进展，肾移植手术近期效果显著改善。肾移植术后早期移植肾功能回复延迟的情况逐渐成为临床上遇到的主要问题之一。这些患者需要更长的住院治疗时间才能恢复正常，增加了治疗负担；同时出现排斥反应等并发症的风险也随之升高，影响远期移植肾存活率［2］。缺血/再灌注损伤是重要原因之一，其可以通过诱导移植肾MHC-Ⅱ分子表达等多种途径，导致排斥反应发生［3］。肾移植手术中，移植肾冷热缺血时间，供体身体健康情况等影响肾移植术后移植肾功能恢复及远期效果。我们在目前肾移植治疗的基础上，借鉴羟苯磺酸钙在糖尿病肾病中的应用和治疗肾移植术后移植肾功能不全的经验［5］。给肾移植术后早期患者应用该药，观察其对早期肾移植术后肾功能恢复的作用，安全且效果较好。

羟苯磺酸钙化学名2，5 二羟基苯磺酸钙-水合物。药理学研究显示其可以通过抑制组胺和5-羟色胺的作用，降低毛细血管通透性和脆性，且与剂量正相关［7］；减少毛细血管活性物质如缓激肽、前列腺素、血小板激活因子（platelet activating factor，PAF）合成［8］；减少胶原蛋白含量，抑制毛细血管基底膜增厚和红细胞中的山梨醇形成［9］；可以减轻血管内皮细胞肿胀及功能障碍、改善淋巴回流［10］；抑制血栓形成的途径包括抑制ADP 血栓形成途径，降低纤维蛋白原含量，激活纤维蛋白酶，降低血小板聚集因子合成［11］。Brunet 等［12］研究发现，羟苯磺酸钙能够减少黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶系统产生的超氧阴离子，减少羟自由基的产生；具有增加内皮细胞一氧化氮（NO）生成，保护血管内皮细胞的作用［13］。其广泛应用于糖尿病视网膜病变、心血管疾病、静脉功能不全以及血栓形成等疾病的治疗。

在肾脏疾病方面，有研究还发现，在动物模型中羟苯磺酸钙能通过不同途径抑制肾小球的硬化［9］。临床应用研究发现羟苯磺酸钙可以降低慢性肾功能不全患者的尿素氮、肌酐、血脂及尿蛋白［13］。已有研究发现羟苯磺酸钙对慢性移植物肾功能不全有一定疗效［6］。本研究观察其对肾移植术后早期患者肾功能恢复的影响，结果发现对早期肾移植患者，其可以降低患者血肌酐水平，增加术后早期尿量，改善移植肾血流，缩短肾移植术后恢复时间。本研究观察发现羟苯磺酸钙应用于肾移植术后早期患者安全有效。明显增加术后1 周内24 h 尿量，术后早期血肌酐显著下降，肌酐清除率显著升高，改善移植肾血流灌注，缩短血肌酐下降至正常的时间。所有肾移植术后患者，大部分患者属肾功能及时恢复类，未针对移植肾功能恢复延迟群体，进一步观察可针对该药对促进移植肾功能恢复延迟的治疗效果。对其影响血肌酐检测水平的特点，调整口服药物时间，采血检测时间定在口服药物前。进一步观察患者停服药物后血肌酐较前变化。

1996 年，Galindo 等［15］报道了2 例服用羟苯磺酸钙后出现发热的个案，Allain 等［16］观察发现羟苯磺酸钙不良反应发生机会极少，主要不良反应是发热 （26%）、胃肠道不适（12.5%）、皮肤反应（8.2%）、关节痛（4.3%）和粒细胞缺乏（4.3%），没有死亡报道。本实验仅观察到2 例患者出现轻度胃肠道反应，对症治疗，未停药或减药，患者症状缓解。

由此可见羟苯磺酸钙用于肾移植术后早期患者是安全有效的。可以促进移植肾功能的恢复。针对影响肾移植术后早期肾功能恢复的不同因素，应进一步完善研究，观察研究该药的安全性和效果。