[1,2]-Phospha-Brook重排反应研究进展

张茜苑，李玉明，苗志伟,2,＊

1南开大学化学学院，元素有机化学国家重点实验室，天津 300071

2中低品位磷矿及其共伴生资源高效利用国家重点实验室，贵州 550016

1958年Brook首次报道了分子内1,2-硅基迁移反应，即硅基取代醇类化合物在碱性条件下发生硅基由碳原子迁移到氧原子上的反应，后来将此反应命名为Brook重排反应(图1)[1]。反应机理如图2所示，首先α-硅基醇在碱性条件下脱除质子生成烷氧负离子，烷氧负离子亲核进攻硅原子形成三元环过渡态TS，随后Si―C键断裂，负电荷转移到碳原子上生成碳负离子，最后碳负离子夺取氢质子生成硅醚[2]。研究表明三元环过渡态TS中Si―C键的键能(70–80 kJ·mol−1)小于Si―O键的键能(120–130 kJ·mol−1)，三元环过渡态TS优先断裂Si―C键得到Brook重排反应产物[3]。

图1 Brook重排反应方程式

图2 Brook重排反应机理

Phospha-Brook重排反应是指α-羟基膦酸酯在碱性条件下膦酰基由碳原子迁移到氧原子而发生的重排反应(图3)[4]。[1,2]-Phospha-Brook重排是Brook重排反应在有机磷化学研究领域的应用，反应机理与Brook重排反应类似，发生重排的驱动力是生成热力学更加稳定的化合物。[1,2]-Phospha-Brook重排反应在有机合成化学研究领域具有重要应用，能够方便地合成α-磷酰氧基酯衍生物和其他三元、五元和六元环功能化合物。这些化合物在农药、医药、表面活性剂、阻燃剂和天然产物全合成等领域具有广泛应用，是有机合成化学的前沿研究领域[5]。本文将介绍近年来[1,2]-Phospha-Brook重排反应研究进展。

图3 [1,2]-Phospha-Brook重排反应方程式

1 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成α-磷酰氧基酯化合物

1.1 利用亲核加成反应对映选择性合成α-磷酰氧基酯化合物

α-磷酰氧基酯化合物具有重要的生物和药物功能，在生物医药、农药和生命科学研究领域具有重要应用[6]。2011年，Nakamura课题组[7]首次报道了α-磷酰氧基酯对映选择性合成方法，反应以α-酮酸酯与亚磷酸二苯酯为原料，在10 mol% (摩尔百分比)奎宁和碳酸钠催化下，以高达95%的收率和92%的ee值对映选择性合成了α-磷酰氧基酯(图4)。

图4 α-膦酰氧基酯的不对称合成

作者提出如图5所示的反应机理，首先亚磷酸二苯酯2a和2a’存在互变异构现象，在碳酸钠作用下脱去质子生成相应的金属钠盐4，4与α-酮酸酯1发生亲核加成反应，质子化后生成加成产物5，催化剂奎宁通过与化合物5形成氢键促进5中的磷酰基部分从碳原子迁移到氧原子，即发生[1,2]-Phospha-Brook重排反应，生成α-磷酰氧基烯醇酸酯中间体A，中间体A质子化后生成具有高对映选择性的产物3，同时脱除催化剂奎宁完成催化循环。

图5 α-膦酰氧基酯不对称合成反应机理

1.2 利用三组分反应不对称合成α-磷酰氧基酯化合物

多组分串联反应具有连续、高效、原料易得、操作简单、反应收率高等优点，能够在反应过程中高效地形成多个化学键，中间体不经分离直接得到结构复杂的产物分子，因此成为有机化学家研究的重点，近年来Brook重排介导的多组分串联反应在有机合成化学中得到了广泛的应用。2016年，Terada课题组[8]报道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应不对称合成α-磷酰氧基-β-氨基酸酯的有效方法。作者以α-酮酸酯1、亚胺6和亚磷酸二乙酯2b为原料，通过三组分偶联反应不对称合成α-磷酰氧基-β-氨基酸酯化合物7。该反应具有较广的底物适用范围，R1和R2均适用于烷基和芳香基取代基团，同时反应条件温和，操作简单，能以高达91%的收率和83 : 17的dr值得到产物7 (图6)。

图6 α-磷酰氧基-β-氨基酸酯化合物的不对称合成

反应机理如图7所示，亚磷酸二乙酯2b在碱性条件下脱去氢质子后，与α-酮酸酯1发生亲核加成反应得到中间体B，B中磷酰氧基从碳原子迁移到氧原子，即发生[1,2]-Phospha-Brook重排反应，生成中间体C，C与亚胺发生亲核加成反应，质子化后生成α-磷酰氧基-β-氨基酸酯化合物7。

图7 不对称合成α-磷酰氧基-β-氨基酸酯化合物反应机理

2016年，Johnson课题组[9]报道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应，对映选择性合成具有连续手性中心的α-磷酰氧基酯的新方法。反应以α-酮酸酯1、芳香醛8与亚磷酸二甲酯2c为底物，通过三组分还原偶联反应对映选择性合成了具有连续手性中心的α-磷酰氧基酯化合物10。该反应收率高达87%，产物的非对映选择性好，对映选择性ee值可以达到97%。反应机理如图8所示：在硫脲催化剂9作用下，亚磷酸二甲酯2c脱氢质子后，亲核进攻α-酮酸酯1生成中间体B，B中的磷酰基由碳原子迁移到氧原子上的反应，即发生[1,2]-Phospha-Brook重排，生成中间体C，C与芳香醛8发生亲核加成反应质子化后，生成偶联产物10 (图8)。

图8 α-酮酸酯和醛反应生成α-磷酰氧基酯化合物

2018年，Terada课题组[10]报道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应，合成α位具有芳香基取代α-磷酰氧基酯的有效方法。反应在磷腈碱P2-tBu催化下，以α-酮酸酯1、缺电子的氟代芳烃11和甲硅基化的亚磷酸酯12为原料，通过三组分偶联反应合成α-磷酰氧基酯化合物13。该反应具有较好的底物适用性，适用于脂肪族和芳香族的α-酮酸酯，反应条件温和且收率高(图9)。

反应机理如图9所示，磷腈碱P2-tBu活化甲硅烷基化的亚磷酸酯12后，与α-酮酸酯1进行亲核加成反应生成中间体B，B中二烷氧基磷酰基从碳原子迁移至氧原子，即发生[1,2]-Phospha-Brook重排反应，生成中间体C，C与缺电子的氟代芳烃2发生芳香亲核取代反应，生成芳基化的α-磷酰氧基酯化合物13，同时重新生成氟化物，氟化物使催化剂再生或直接活化12，从而完成催化循环。

图9 α-酮酸酯和氟代芳烃反应生成α-磷酰氧基酯化合物示意图

2 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成环状化合物

2.1 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成三元环状化合物

2016年，卢崇道课题组[11]报道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应，以α-酮酸酯1、亚磷酸二乙酯2b和亚胺6为原料，通过三组分偶联反应不对称合成氮杂环丙烷化合物的研究成果。研究者使用亲电性不同的亚胺，可分别合成α-磷酰氧基-β-氨基酸化合物14和氮丙环化合物15。该反应具有良好的底物适用范围，收率高，非对映选择性好(图10)。

作者提出反应机理如图10所示：亚磷酸二乙酯2b在碱性条件下脱去氢质子后，与α-酮酸酯1发生亲核加成反应得到中间体B，B中的磷酰氧基从碳原子迁移到氧原子，即发生[1,2]-Phospha-Brook重排反应，生成中间体C，由于亚胺的亲电性不同，中间体C与亚胺发生不同类型反应生成不同产物。当亚胺中N原子保护基为对甲氧基苯磺酰基时，C与亚胺发生曼尼希反应，质子化后生成α-羟基-β-氨基酸化合物14；当亚胺中N原子保护基为二苯基磷酰基时，亚胺的亲电性增强，C与亚胺发生氮杂-达森反应，消除一分子磷酸二乙酯后，生成氮杂环丙烷化合物15。

2016年，卢崇道课题组[12]报道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应不对称合成环氧乙烷化合物的有效方法。该反应以N-叔丁基亚磺酰基α-酮亚胺酸酯14、亚磷酸二甲酯2c和芳香醛8为原料，在双(三甲基硅基)胺基锂(LHMDS)催化下，通过三组分偶联反应不对称合成环氧乙烷化合物16。该策略以高达93%的收率和> 20 : 1 : 0 : 0的dr值合成产物16，为合成高度官能团化的环氧化合物提供了有效途径(图11)。

图11 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成环氧丙烷衍生物

反应机理如图11所示，在碱性条件下亚磷酸二甲酯2c脱去氢质子后，与α-酮酸酯1发生亲核加成反应生成中间体D，D发生[1,2]-Phospha-Brook重排反应产生中间体E，E与芳香醛发生亲核加成反应生成F，F中的二烷氧基亚磷酰基团发生[1,4]-氧-氧迁移得到中间体G，最后发生分子内的亲核取代反应生成环氧乙烷化合物16。

2017年，卢崇道课题组[13]报道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应，不对称合成环丙烷化合物19的有效方法。该反应以亚磷酸二甲酯2c、α,β-不饱和酮18、二羰基化合物1或17为原料，在双(三甲基硅基)胺基锂催化下，通过三组分偶联反应不对称合成高度官能团化的环丙烷化合物19和20。该反应具有良好的底物适用范围，适用于α-酮酸酯和靛红衍生物，反应收率高且非对映选择性好，均能以高达99%的收率和> 20 : 1 : 0 : 0的dr值生成目标产物(图12)。

图12 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成环丙烷衍生物

2.2 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成五元环

2016年，Terada课题组[14]报道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成2-氨基-3-磷酰氧基呋喃化合物的有效方法。该反应首先以α-炔基酮酰胺21为原料，在磷腈碱P1-tBu催化下，以高达94%的收率区域选择性地合成了2,3-联烯基酰胺22；22在金催化剂23作用下发生分子内环化反应生成2-氨基-3-磷酰氧基呋喃化合物24 (图13)。

图13 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成五元环衍生物

作者提出如图13所示的反应机理：在磷腈碱P1-tBu作用下亚磷酸二烷基酯2脱去氢质子后，与α-炔基酮酰胺21进行亲核加成反应生成中间体H，中间体H中磷酰氧基部分从碳原子迁移至氧原子，即发生[1,2]-Phospha-Brook重排反应，生成中间体I，I选择性在γ位得到氢质子生成2,3-联烯基酰胺22，22在金催化剂23作用下发生分子内环化反应，生成2-氨基-3-磷酰氧基呋喃化合物24。

同时作者尝试以α-炔基酮酰胺21a为原料，通过三步“一锅法”合成2-氨基-3-磷酰氧基呋喃化合物24a，一锅法操作简单，收率与分步收率相当，为高效合成2-氨基呋喃化合物的提供了简便途径(图14)。

图14 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应“一锅法”合成呋喃化合物

2020年，Terada课题组[15]报道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成四取代呋喃化合物的有效方法。该反应以α-亚磷酸酯炔丙醇25与醛8为原料，在磷腈碱P1-tBu催化下区域选择性合成2,3-联烯基醇26，在N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)作用下，联烯醇26发生分子内环化反应生成2,4,5-三取代-3-碘呋喃27。该反应具有较广的底物适用性，R1，R2和R3均适用于烷基和芳香基取代基，该策略提供了一种合成四取代呋喃的新方法(图15)。

反应机理如图15所示，在叔丁醇钾作用下25脱氢质子生中间体J，J发生[1,2]-Phospha-Brook重排，即磷酰氧基部分从碳原子到氧原子的迁移，生成中间体K，K选择性地在γ位与醛发生亲核加成反应，质子化后生成联烯醇26；产物26进一步衍生化，在N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)作用下发生分子内环化反应[16]，消除一分子磷酸二甲酯，通过芳构化生成呋喃衍生物27。

图15 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成呋喃化合物

作者探究以化合物25a和8a为底物，通过两步“一锅法”合成呋喃化合物27a，如图16所示。该一锅法反应能以较高的收率得到产物，与两步操作得到收率相当。该方法条件温和，操作简单，可进行克级实验，具备应用前景。

图16 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应“一锅法”合成呋喃化合物

2.3 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成六元环化合物

2015年，Terada课题组[17]成功开发出利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应高效合成9,10-二取代菲化合物的新方法。反应以2和2’位分别为α-酮酸酯和炔烃取代的联芳基化合物28为反应底物，在磷腈碱P2-tBu催化下合成了9,10-二取代的菲化合物29。该反应原料易得，反应条件温和，能以中等到优秀的收率合成产物，为合成多官能团化菲类化合物提供新方法(图17)。

反应机理如图17所示，在磷腈碱P2-tBu作用下，亚磷酸二异丙酯2d脱去氢质子后，与底物28中的酮羰基发生亲核加成反应生成中间体L，L的磷酰氧基从碳原子迁移到氧原子，即发生[1,2]-Phospha-Brook重排反应，生成中间体M，M分子内亲核进攻炔烃、质子化后得到N，N中烯丙基磷酸酯部分在芳构化驱动力作用下发生[3,3]-σ重排[18]，生成9,10-二取代的菲化合物29。

图17 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成菲化合物

2017年，Terada课题组[19]报道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成菲化合物的新方法。反应在磷腈碱P2-tBu催化下，以2和2’位有甲酰基和炔取代的联芳基化合物30为底物，高效合成了菲衍生物31。该反应以中等到优秀的收率得到菲化合物31，提供了一种合成菲的新途径(图18)。

反应机理如图18所示，在碱性条件下亚磷酸二烷乙酯2b脱氢质子后与底物30发生亲核加成反应生成中间体O，O中的磷酰氧基基团从碳原子迁移到氧原子，即发生[1,2]-Phospha-Brook重排反应，生成苄基阴离子中间体P，P发生分子内环化反应得到中间体Q，在芳构化的驱动力作用下，Q的烯丙基磷酸基团发生[3,3]-σ重排生成菲化合物31。

图18 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应合成菲化合物

3 结语

[1,2]-Phospha-Brook重排反应是重要的有机化学人名反应，所合成的化合物在有机合成化学、生物医药、农药、阻燃剂等研究领域具有重要应用。目前已经发现可以利用[1,2]-Phospha-Brook重排反应高效合成α-磷酰氧基酯化合物和含有不同分子结构的三元环、五元环和六元环化合物。[1,2]-Phospha-Brook重排反应的特点是原子经济性好，底物适用范围宽，反应产率高，既可以发生分子间反应也可以发生分子内反应，有利于构建具有不同分子结构的含磷功能有机化合物。未来该研究领域将主要围绕以下方向开展研究工作：(1) 研究[1,2]-Phospha-Brook重排反应在新型有机磷功能化合物合成中的应用；(2) 发展新型手性催化剂或者手性诱导试剂，实现[1,2]-Phospha-Brook重排反应的不对称合成；(3) 研究[1,2]-Phospha-Brook重排反应产物新的性质，拓宽应用领域。未来随着有机合成技术的不断进步，[1,2]-Phospha-Brook重排反应一定会迎来新的更大发展。