对拇指发育不良特点及合并症的临床观察

白帆 刘畅 李秋雅 陈山林

拇指发育不良(thumb hypoplasia，TH)是一种先天性的拇指发育障碍，被认为是桡侧纵列发育不良(radial longitudinal deficiency,RLD)的一部分[1-2];其临床表现可从拇指轻微细小发展到骨关节、肌肉、肌腱等严重发育不良，直到拇指完全缺如。尽管TH的明确病理胚胎学原因并不明确[3]，但有实验研究提示在手发育的关键时期使用白消安(busulfan)等突变诱导剂或灭活成纤维细胞生长因子(fibroblast growth Factor,FGF)可能导致间充质细胞群坏死[4-7]，引起处于发育关键时期的肢芽的顶端外胚层嵴(apical ectodermal ridge,AER)异常，或影响刺猬基因(sonic hedgehog，SHH)联合人骨形态发生蛋白等启动极化活动区(polarizing activity,ZPA)对手前-后轴形成的调控，进而导致RLD或TH。人类手发育的关键时期约在胚胎4～8周。此时心血管系统、造血系统、神经系统也处于发育时期；遗传性或环境性致畸因素导致TH的同时也可能引起其他器官或系统的畸形或疾病[8]。TH患者常见的合并症有：四肢其他畸形如复拇畸形、先天性尺桡骨近端融合(congenital radioulnar synostosis,CRUS,也被认为是RLD的一种表现)、房间隔缺损、室间隔缺损、尿道下裂、肛门闭锁等[8]。TH也常作为畸形综合征的一部分出现，最常见的综合征为心-手综合征、VACTERL综合征、血小板减少-桡骨缺如综合征、范科尼(Fanconi)贫血、畸形侏儒症等[2,8]。TH相关的合并症可能累及多个部位，并对患者健康造成不同程度影响。而近年来国内外针对TH的研究多专注于诊断与治疗方面，因此了解拇指发育不良合并症的特点十分必要[9]。本研究对住院治疗患者的临床资料进行回顾性分析，从而了解TH的疾病特征和相关合并症特点。

资料与方法

一、资料

1．选择标准：(1)纳入标准：①确诊拇指发育不良，包括患桡侧纵列发育不良合并拇指发育不良且住院治疗拇指发育不良者；②于2015年1月1日至2018年12月31日之间在北京积水潭医院手外科住院治疗。(2)排除标准：病历资料保存不全，包括但不限于经过与患者及家属沟通后仍无法明确判断分型或明确诊断合并症。

2.病例来源：在北京积水潭医院手外科住院病例数据库中搜索拇指发育不良患者病历，并将入院时间限制在2015年1月1日至2018年12月31日。多次住院按1例计算。查找病历中相关数据，部分资料不明确者通过电话或微信等方式联系患者或家属确认信息。搜集资料包括：(1)一般情况：性别、月龄、患侧手；其中月龄按照首次符合入组标准。(2)患者的手术日期与出生日期的差值计算。

二、方法

通过围术期的X线片、超声心动图、血常规、凝血等检查资料及围术期拍摄的照片、视频等多媒体资料确定患者的Manske改良Blauth分型[10](下称Manske分型)、合并症及其分类情况。双侧患病者，在部分研究中取分型较重的一侧统计。

为方便对合并症归类并评估其累及范围，将各种合并症分为6类：四肢畸形、心脏与大血管疾病、头面部畸形、泌尿系统畸形、消化系统畸形和其他系统疾病。依据合并症累及的分类数量，将无合并症、合并1个分类疾病、合并多个分类疾病的患者分别归为“无系统受累组，单系统受累组，多系统受累组”。另外，本研究中“桡骨发育不良(radial hypoplasia,RH)”专指桡骨的不同程度发育不良。鉴于目前广泛应用的改良桡侧纵列发育不良Bayne分型[11]中纳入了CRUS，因此本研究将CRUS、RH与TH均视为RLD的一部分。

将最终纳入研究的患者数据录入Excel，使用SPSS 22软件统计分析。采用Pearsonχ2检验分析不同性别、单侧TH患者的侧别组间与Manske分型或合并症的分布差异，以及是否合并RH或CRUS与其他合并症累及系统数量的分布差异。样本不符合Pearsonχ2应用条件时，使用似然比χ2检验；采用独立样本秩和检验分析Manske分型与合并症累及系统数量分布的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.检索情况:检索到符合纳入标准的TH患者共138例。排除6例不能明确分型、3例不能明确合并症及2例未针对TH进行治疗患者，最终纳入患者127例。其中男77例(60.6%)，女50例(39.4%)，男女比例为1.54∶1；月龄为12～143 (32.73±22.12)个月。共有明确诊断TH的拇指159侧。患侧为左侧者37例(29.1%)，右侧58例(45.7%)，双侧32例(25.2%)。

2.Manske分型情况:159侧患病拇指按照Manske分型，共有Ⅱ型12侧(7.5%)，ⅢA型19侧(11.9%)，ⅢB型44侧(27.7%)，Ⅳ型72侧(45.3%)，Ⅴ型12侧(7.5%)。按照患侧分组的分型情况(表1),在双侧受累患者中取分型较重的一侧统计时，共有Ⅱ型1侧，ⅢA型3侧，ⅢB型7侧，Ⅳ型15侧，Ⅴ型6侧。

采用似然比χ2检验分别分析按照单侧受累患者的侧别、性别分组时Manske分型分布的差异，按性别分组时，对双侧受累患者的Manske分型取重的一侧统计。按单侧受累患者的侧别分组，组间差异有统计学意义(χ2=12.25，P=0.03)，右侧患病者分型较重；按性别分组，组间差异无统计学意义(χ2=8.74，P=0.07)(表1)。

3.合并症情况：无合并症患者共62例(48.8%)。有合并症者共65例(51.2%)。共31例(24.4%)患者合并四肢畸形；其中16例(16侧)存在RH；4例(5侧)存在CRUS；10例(10侧)患复拇畸形；3例(3侧)患小指发育不良；2例(2侧)第四、五掌骨融合；2例(2侧)患多发手关节挛缩；另有短指、指间关节偏斜、并指、镜影手、伸指障碍各1例(1侧)。34例(26.8%)患者合并心脏或大血管疾病；含11例卵圆孔未闭、10例患室间隔缺损、5例患房间隔缺损、7例患房间隔缺损或卵圆孔未闭(因超声心动图不能明确)，7例患永存左上腔静脉，5例右位心、1例动脉导管未闭、1例法洛四联症、1例室间隔膜部瘤。4例(3.1%)患者合并泌尿系统畸形，含2例患尿道下裂、2例单肾。3例(2.4%)患者合并消化系统畸形，含2例肛门闭锁、1例肠闭锁。3例(2.4%)合并头面部畸形，其中2例存在唇腭裂、1例耳廓缺失。1例(0.8%)患者合并其他系统疾病，为先天性高位肩胛症(Sprengel畸形)和多发肋骨、椎体畸形，且无前述各系统受累。常见合并症分布见表2。

共31例患者存在综合征，含27例Holt-Oram综合征及4例VACTERL 综合征。未见其他与TH相关的综合征。

依据性别、TH患侧和Manske分型分组，各组间合并症累及的系统数量分布及有合并症者占比见表3。多系统受累组中14例为累及2个系统；还有1例累及3个系统患者为小指短掌骨畸形、先天性高位肩胛症和多发肋骨与椎体畸形。双侧受累患者取分型较重的一侧统计时，各分型患者中有合并症者分别为Ⅱ型3例(75%)，ⅢA型9例(64.3%)，ⅢB型13例(36.1%)，Ⅳ型31例(50.8%)，Ⅴ型9例(75%)。

按照不同方法分组的组间合并症累及系统数量情况分布见表3。不同性别组间差异无统计学意义(χ2=0.92，P=0.63)。不同患侧间差异无统计学意义(χ2=8.44，P=0.77)。按照单、双侧分组时差异也无统计学意义(χ2=4.47，P=0.11)。对双侧受累患者取Manske分型较重的一侧统计，采用独立样本秩和检验分析不同Manske分型间组间差异有统计学意义(P=0.04)。不同分型间两两比较显示，ⅢB型与Ⅴ型之间差异有统计学意义(原始P=0.003 ，调整后P=0.026)。其余各分型间差异无统计学意义(Ⅳ型与Ⅴ型间原始P=0.027，调整后P=0.266；其他两两比较的原始P>0.05)。

4.部分合并的肢体畸形情况：TH与几种常见肢体畸形在侧别上的关系详见表4。RH、CRUS及小指发育不良多发生于TH的同侧；而复拇畸形多发生于TH的对侧(CRUS共5侧；其中2侧为1例2侧TH合并2侧CRUS的患者未计算在内；其他合并症均为单侧发病)。

将所有患者依据是否存在RH或CRUS分为不存在组和存在组，统计其他合并疾病累及系统数量分布(表5)。两组间其他合并症累及系统数量的分布差异有统计学意义(χ2=8.556，P=0.01)。两两分析显示，无系统受累组与单系统受累组间分布无显著差异(似然比χ2=0.22，P=0.64)。无系统受累组与多系统受累组、单系统受累组与多系统受累组的组间分布差异有统计学意义(似然比χ2=5.43、6.15，P=0.02、0.01)。

讨 论

拇指发育不良约占手部先天畸形的4.6%。多数学者认为其为桡例纵列发育不良的一部分[8]。James等[12]、Abdel-Ghani等[9]和Forman等[13]报道男女比例约为1.0～1.7∶1；双侧累及最多(49%～63%);其次为单一右侧(21%～27%);单一左侧最少(12%～25%)。其分型中Ⅴ型最多；Ⅰ型最少。James等[12]和Abdel-Ghani等[9]报道各分型比例约为Ⅴ型31%～36%，Ⅲ型16%～20%，Ⅳ型15%～19%，Ⅱ型13%，Ⅰ型2%～4%。Forman等[13]研究中各分型占比为(未包含不可分型者)：Ⅲ型30%、Ⅱ型29%、Ⅴ型23%、Ⅳ型13%、Ⅰ型5%。刘畅等[14]报道男女比例为1.9∶1；单侧患病者中右手多见(46.0%)；最常见两分型为Ⅳ型(38.0%)、ⅢB型(36.7%)。本研究中TH的男女比例为1.54∶1；单一右侧患病者最多见(45.7%)；最常见的两个分型为Ⅳ型(45.3%)、ⅢB型(27.7%)。本研究与刘畅等[14]研究在侧别分布等方面的相似性，考虑是由于研究对象均来源于同一治疗组，患者群具有相似特点。累及侧别方面，虽然本研究中单一右侧比双侧受累更常见，但在单侧受累患者中仍符合右侧多于左侧的规律[9]。James 等[12]和Abdel-Ghani等[9]报道的各型比例基本符合随分型减小，所占比例逐渐减小的规律。Forman等[13]研究中Ⅲ型及Ⅱ型最多，各分型分布无明显规律。而本研究中Ⅳ型及ⅢB型最多，而Ⅴ型少见；可能因本治疗组针对ⅢB型及Ⅳ型TH行不吻合血管的第四跖骨移植或吻合血管的第二跖骨瓣移植重建拇指手术[15-16]，受到患者家属广泛认可，导致ⅢB型及Ⅳ型患者比例较高。而未见Ⅰ型患者，可能因此型症状不明显，容易被患者及家属忽略，并且不需治疗，因此少有患者前来就医。

表1 127例患者依据患侧和性别分组的Manske分型分布情况

表2 合并症分类及各类中较多见疾病

表3 不同性别、患侧、Manske分型患者的合并症累及系统数量分布情况(例)

表4 拇指发育不良发生侧别与几种常见肢体畸形发生侧别的关系(侧)

表5 依据是否存在RH或CRUS分组和其他合并症累及的系统数量分布(例)

1.合并症及综合征特点：既往报道约42%～59%患者会合并不同程度RLD[9,12-13]，约86%有其他合并畸形[9,12]。本研究中合并RH或CRUS者占15.0%；有合并症者占51.2%；比例低于前述研究。可能原因是本研究主要从既往病历资料中提取数据，术前未行常规腹部彩超、脊柱X线片等检查，部分症状不明显合并症未检出。本研究多数患者的合并症累及单一系统；最常见的两类为心脏与大血管疾病和四肢畸形。心脏与大血管疾病中，房、室间隔缺损及卵圆孔未闭最常见；永存左上腔静脉、右位心也较常见，与既往报道相似[9,12]。本研究中的RH、CRUS和小指发育不良多发生于TH同侧；复拇畸形多发生于TH对侧。Abdel-Ghani等[9]研究中存在6例单侧RH，也均位于TH同侧。以上几种畸形的侧别特点符合既往研究中对SHH影响手发育的机制论断[8,17-18]；即正常时SHH于发育中手前后轴的轴后区域表达，促进轴后各指的形成，轴前区域SHH表达增加可导致复拇畸形，轴后区域SHH表达减少导致小指发育不良(尺侧纵列发育不良的一部分)，轴前区域SHH的减少可能通过影响成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)功能，进而导致近-远轴发育异常，尤其影响拇指的发育。

Abdel-Ghani等[9]、James等[12]和Forman等[13]报道综合征发病比例为17%～44%，最常见者为心手综合征及VACTERL综合征，与本研究相符。本研究未发现TAR综合征、Fanconi贫血等其他被认为与TH有关综合征[8,19];其中TAR综合征及Fanconi贫血未检出可能因TAR综合征一般在1岁以内有血小板减少表现;1岁后逐渐好转。Fanconi贫血发病年龄的中位数为7岁；之后症状逐渐加重[2]。而本研究中患者平均月龄为(32.73±22.12)个月。所有患者中小于1岁者0例；大于5岁者共14例；因此符合上述两病发病年龄者较少。今后进一步随访可能发现相关疾病。

2.不同因素与Manske分型、合并症累及系统数量分布的关系：本研究中，在不同性别间Manske分型(此时双侧患者统计较重的一侧)的分布差异无统计学意义，表明不同性别间TH的严重程度相似。在单侧受累患者中右侧患病者的Manske分型较左侧患病者更重，其原因尚不明确；且既往研究中未发现此特点，需进一步研究分析。

本研究中不同性别及不同患侧的组间合并症累及系统数量分布的差异无统计学意义，表明不同性别及侧别间合并症累及系统数量分布相似。不同Manske分型的组间合并症受累系统分布差异有统计学意义；ⅢB型与Ⅴ型之间差异有统计学意义；其他各组间差异无统计学意义。随着分型加重，合并症有累及更多系统的趋势。这些均提示医生面对分型较重的患者时，应全面检查是否有合并疾病存在。本研究除ⅢB型和Ⅳ型之外的分型样本量较少，仍需要进一步增加样本量进行分析。

依据是否存在RH或CRUS分组，两组间其他合并症累及系统数量的分布差异有统计学意义。两两分析显示多系统受累组分别与无系统受累组、单系统受累组之间有显著差异，表明合并RH或CRUS会增加其他合并症累及系统数量。因此，诊治合并RLD的患儿时，应行全面的体格检查及辅助检查，发现可能存在的合并疾病。

本研究在一些方面存在不足与缺陷，如：研究对象来自单中心的单一治疗组。由于多数患者寻求严重拇指发育不良的重建手术，导致分型集中于ⅢB型及Ⅳ型，且无Ⅰ型。本研究主要通过查找病历资料获取资料，病历中有关分型、合并症等方面的信息遗漏可能。由于是回顾性研究，患者无统一且系统的术前检查方案，并未常规行腹部彩超、脊柱X线等检查。尽管通过电话随访等方式求证，但仍可能有部分症状不明显的合并症未被医生及患者家属注意并记录。以上原因导致研究过程中难免产生偏倚。今后应做更大样本的前瞻性多中心研究，在获取患者及家属知情同意前提下进行系统且全面的筛查，并结合问卷调查等方法提高发现合并症的能力，减少偏倚，并进一步验证本研究结果。

综上所述，研究发现本治疗组诊治的TH多见于男性，右侧多见。51.2%患者有合并症，最常见两分类为心脏大血管疾病及肢体畸形；RH、复拇畸形、CRUS、卵圆孔未闭、房间隔缺损、室间隔缺损、尿道下裂、肛门闭锁、唇腭裂等畸形及Holt-Oram综合征、VACTERL综合征较常见。在单侧受累患者中有右侧患病者的Manske分型较左侧患病者更重的趋势。随着TH加重，合并症有累及更多系统的趋势；合并RH或CRUS会增加其他合并症累及系统数量。在TH的诊断及治疗中，医生应提高对各种合并疾病的认知，在外科、儿科、麻醉科等多学科合作中对患者进行全面检查及评估，明确诊治合并症并了解其对拇指发育不良诊断、治疗的影响。