IGF-1、SF、sIL-2R联合检测对食管癌术后预后的预测价值分析

朱祎曜，吴小波，胡 斌

（无锡市人民医院胸外科，无锡 214000）

食管癌为临床常见恶性肿瘤类型，严重危害人类生命。我国作为食管癌高发国家，因食管癌而死亡的人数占恶性肿瘤死亡率20%左右，在各类消化道肿瘤中仅次于胃癌［1］。食管癌主要强调早诊断和早治疗，对于符合手术指征的患者提倡尽早手术。随着现阶段外科技术提高，进展期食管癌术后生存率改善，早期对手术疗效及患者预后情况做出准确判断显得尤为重要［2］。胰岛素样生长因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）是促有丝分裂原诱导细胞内原癌基因表达，可开启细胞增殖分裂，抑制细胞凋亡，介导肿瘤细胞中多条信号通路［3］。铁蛋白（Serum ferritin，SF）是人体中铁储存主要形式，参与多种酶活化，和体内细胞的增殖、代谢以及免疫调节等有关。近年来多项研究表明［4］，SF升高和胆管癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤预后有关。可溶性白细胞介素2受体（Soluble interleukin 2 receptor，sIL-2R）可刺激巨噬细胞吞噬作用，在一些免疫性疾病和肿瘤的疗效观察中具有十分重要的价值。本研究探讨IGF-1、SF、sIL-2R联合检测在食管癌预后评估中的价值，旨在为临床疾病的治疗提供参考，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年9月～2019年5月本院食管癌行食管癌根治手术治疗的鳞癌患者120例，其中男性73例，女性47例；年龄41～75岁，平均（60.94±6.05）岁；病变部位：上段8例，中段102例，下段18例；TNM分期：Ⅱ期57例，Ⅲ期63例。纳入标准：（1）经病理活检证实为原发性食管鳞癌，于本院初治，通过食管癌根治手术治疗；（2）KPS评分≥70分；（3）无其他肿瘤病史，入组前未通过放化疗治疗；（4）医院伦理委员会批准，患者与家属同意。排除标准：（1）合并严重脏器功能不全，影响治疗进程；（2）合并系统性红斑狼疮、类风湿等损害免疫功能的疾病；（3）近期感染史；（4）食管穿孔；（5）合并其他恶性肿瘤。

1.2 手术方法行食管癌根治术，肿瘤位于胸上段者采取上腹、右胸、左颈切口，病灶切除后，食管颈部吻合；肿瘤位于胸中下段者采取上腹、右胸切口，病灶切除后行食管胃主动脉弓以上吻合，切除范围均大于肿瘤边缘 5 cm，广度为所有淋巴结和肿瘤周围纤维组织。

1.3 血清指标检测分别于手术前1d以及术后1个月复查时分别抽取空腹静脉血4 mL，室温下离心，分离血清，SF、sIL-2R检测采用酶联免疫吸附法，IGF-1检测采用放射免疫分析法，试剂盒来自美国R＆D公司。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0，计量资料组间比较通过t检验，通过受试者工作特征曲线（ROC）分析预后预测效能，P<0.05代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床特征食管癌手术患者术后1年生存情况比较不同性别、年龄食管癌手术患者术后1年生存情况比较（P>0.05）；病变部位位于上段、肿瘤直径≥3cm、低分化、TNM分期高、有淋巴结转移患者术后1年生存率低于其他患者（P<0.05），见表1。

表1 食管癌手术患者术后1年不同临床特征生存情况比较

2.2 生存与死亡组术前1d与术后1个月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平比较生存组术前1d与术后1个月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平均低于死亡组（P<0.05），见表2。

表2 生存与死亡组术前1d与术后1个月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平比较

2.3 血清IGF-1、SF、sIL-2R水平对患者术后1年生存情况评估价值术前1d血清IGF-1、SF、sIL-2R联合检测评估患者术后1年预后情况ROC曲线下面积为0.827高于单独检测ROC曲线下面积0.681、0.670、0.719（P<0.05）；术后1个月血清IGF-1、SF、sIL-2R联合检测评估患者术后1年预后情况ROC曲线下面积为0.844高于单独检测ROC曲线下面积0.715、0.681、0.737（P<0.05）。见表3、图1与图2。

图1 术前1d血清IGF-1、SF、sIL-2R水平对术后1年生存评估ROC曲线

图2 术后1个月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平对术后1年生存评估ROC曲线

表3 血清IGF-1、SF、sIL-2R水平对患者术后1年生存情况评估价值

2.4 影响食管癌手术患者术后1年预后状态多因素分析将上述因素差异有统计学意义项纳入多因素无序多分类Logistic回归模型，以患者术后1年预后状态作为因变量，以上述差异有统计学意义项作为自变量，并对部位、肿瘤直径、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、术前1d与术后1个月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平进行赋值，部位（中段或下段=0，上段=1）、肿瘤直径（＜3cm=0，≥3cm=1）、分化程度（中分化或高分化=0、低分化=1）、TNM分期（Ⅱ期=0，Ⅲ期=1）、淋巴结转移（无=0，有=1）、术前1d与术后1d血清IGF-1、SF、sIL-2R水平均以（＜临界值=0，≥临界值=1）赋值，Logisitic回归分析显示肿瘤部位位于上段、肿瘤直径≥3cm、低分化、TNM分期Ⅲ期、有淋巴结转移、术前与术后血清IGF-1、SF、sIL-2R高表达是食管癌手术患者术后1年死亡的独立危险因素，见表4。

表4 影响食管癌手术患者术后1年预后状态多因素分析

3 讨论

目前，食管癌治疗主要手段包括手术、化疗、放疗等，其中手术是首选方法，然而由于疾病早期诊断相对较为困难，导致根治术后患者预后效果不够理想，5年生存率不超过25%，且80%以上的患者术后会出现复发和转移［5］。及时评估患者预后，及时对患者可能出现的不良结局进行干预，对于提高患者生存质量具有重要意义［6］。既往研究表明［7］，单独对患者某一项血清指标进行预后评估，效能较低，从国内外研究趋势分析，联合多项指标检测已成为食管癌预后评估的重要趋势之一。

IGF-1通过自分泌、内分泌、旁分泌 3种途径产生，于多种类型细胞表面广泛表达，表达过度时，细胞可转向恶性表型，IGF-1和靶细胞上受体（IGF-1R）结合后，可致IGF-1R酪氨酸残基磷酸化，引起下游信号级联反应，触发蛋白合成、抗凋亡、细胞增殖通路，在多种恶性肿瘤发生中具有重要作用［8］。Ohnuma H等［9］研究显示IGF-1在癌组织中表达明显增加，且随分期、分级、浸润深度增加，阳性率也随之增加。本研究中生存组患者血清IGF-1水平低于死亡组患者，血清IGF-1是食管癌患者预后影响因素。SF参与多种酶活化，近年来多项研究表明［10］，SF升高与胆管癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤预后相关。食管癌患者血清SF升高，一方面是由于恶性肿瘤细胞及基质中巨噬细胞合成大量异常铁蛋白，使得血清SF水平升高；另一方面肿瘤患者体内大量炎症因子例如IL-1β存在，促进SF mRNA和核糖体二者结合，增加SF表达；此外恶性肿瘤可导致贫血，促进网状内皮系统中铁离子积聚，诱导铁蛋白合成［11］。本研究中血清SF影响食管癌患者术后预后状态，SF蛋白重链具有酶活性，是NF-κB抑制活性氧和c-Jun氨基末端激酶重要介质。SF异常升高可持续致 NF-κ B诱导c-Jun氨基末端激酶活化，拮抗细胞凋亡，导致肿瘤细胞异常增殖［12］。

SIL-2R由IL- 2诱导生成，同时又作为低亲和力受体和细胞膜上IL- 2受体竞争结合IL- 2，通过活化T细胞周围IL- 2，抑制已活化T细胞克隆性扩增，抑制免疫反应，因此血清SIL- 2R水平检测可间接反映机体细胞免疫状态［13-14］。食管癌患者SIL-2R血清水平高于常人，恶性肿瘤患者存在细胞免疫调节紊乱，使T细胞及B细胞的比例失衡，造成血清SIL- 2R水平升高［15］。本研究中，食管癌患者血清SIL-2R水平远高于正常对照组，且术前1d与术后1个月血清水平均是食管癌手术患者预后的影响因素。分析血清IGF-1、SF、sIL-2R联合检测对食管癌术后预后的预测价值，三项指标联合检测下ROC曲线下面积为0.845，高于各项指标单独检测。血清中 3 项指标均可作为判断食管鳞癌患者预后不良的重要指标，且联合检测此 3 项标记物可提高对食管癌预后判断的准确度。

综上所述，食管癌患者术前1d与术后1个月IGF-1、SF、sIL-2R影响患者预后，三项指标联合检测可有效提高食管癌患者术后1年预后评估效能。