蒎烯含氮衍生物合成的研究进展

朱守记

（韩山师范学院 化学与环境工程学院，广东 潮州 521041）

蒎烯有两种同分异构体，分别为α-蒎烯和β-蒎烯，主要存在于多种精油中.如α-蒎烯和β-蒎烯两者在松节油中的总含量高达90%以上.蒎烯是一类产量大、价格相对低廉的天然精油.我国蒎烯的年产量居世界第二位，但用于深加工的蒎烯的比例不到50%，且在产品品种方面和国外也存在着较大的差距［1］.

蒎烯分子因具有四元环、环内或环外双键等活性基团而使其拥有较为活泼的化学反应性能，是一类难得的天然无毒的化工原料.现已有众多科研人员通过异构、氧化、加成及氢化等多种化学反应对这些活性基团进行修饰，得到了系列具有优良性能的产品［2］.如赵振东等人以松节油主成分蒎烯为原料，通过氢化、氧化、还原等多步化学反应对其进行修饰，成功获得具有优良性能的角鲨烯，解决了角鲨烯难以获得的难题，可有效降低市场上角鲨烯的价格，并有望推广蒎烯在医药领域的广泛应用［3］.含氮化合物广泛存在于自然界，具有广谱的生物活性，可预测蒎烯含氮衍生物可能具有良好的生物活性.目前，也已有较多的文献报道了蒎烯及蒎烯含氮衍生物具有较好的抑菌、杀虫增效等多种生物活性，这些报道为蒎烯含氮衍生物在医药或农药等领域中的应用提供了理论依据.魏柏松等以（-）-α-蒎烯为原料，合成了系列蒎烯含氮衍生物，并考察了这些衍生物对白色念珠菌、枯草芽孢杆菌等多种病原菌的抑制活性，结果表明个别衍生物对枯草芽孢杆菌具有很强的抑制活性，最小抑菌浓度（MIC）仅为7.8 μg/mL［4］.周永红等利用蒎烯为原料，合成了一系列蒎烯酰亚胺衍生物，并对这些化合物进行了杀虫增效活性实验，研究表明蒎烯亚酰胺类衍生物对拟除虫菊酯具有增效作用，增效活性与杂原子N上的取代基有一定的关系［5］.因此，蒎烯含氮衍生物的合成引起了人们的关注.蒎烯含氮衍生物的合成对提高蒎烯深加工产品的附加值以及丰富我国医药或者农药品种方面都具有积极意义.本文综述了蒎烯的有机伯胺、异恶唑、喹唑啉、吡啶、硫脲等五类含氮衍生物的合成以及蒎烯含氮衍生物的杀虫、除草、抗肿瘤等生物活性，并展望了蒎烯含氮衍生物应用的发展趋势.

1 蒎烯的组成及化学结构

蒎烯有两种同分异构体，分别为α-蒎烯和β-蒎烯，是一类非常重要的单萜烯类化合物.其化学结构是在异戊二烯C5H8的基础上形成的单萜烯化合物，具备C10H16结构.此外，这两种成分的化学结构因同时具有4、6元环及桥环、环外或环内双键等活性基团使其拥有活泼的化学反应性能，是一类难得的天然无毒的化工原料.现已有众多科研人员通过异构、氧化、加成及氢化等多种化学反应对这些活性基团进行修饰，得到了系列具有优良性能的产品［2］.蒎烯的分子结构如图1所示：

图1 蒎烯的化学结构

2 蒎烯含氮衍生物的合成

2.1 蒎烯有机伯胺类衍生物的合成

蒎烯的两种同分异构体α-蒎烯和β-蒎烯因具有环内或环外双键、四元环等多个活性基团而使其拥有活泼的化学反应性能.

Ritter反应是化学反应中一类常见的重要反应.1948年，Ritter和Minieri等人发现腈类化合物和烯烃或叔醇在酸催化作用下可得到相应的N-叔烷基酰胺［6］.之后，就把腈类化合物与易生成碳正离子的化合物在强酸催化作用下获得相应的N-取代酰胺的反应，称为Ritter反应［7］.反应机理如图2所示：

图2 Ritter反应机理

基于上述特性，蒎烯的两种同分异构体α-蒎烯和β-蒎烯可先转化为水合萜二醇，并通过上述C-N偶联关键技术引入氮原子获得相应的酰胺类化合物，进一步水解即可得到相应的蒎烯有机伯胺类化合物.目前，合成的蒎烯有机伯胺类衍生物主要为1，8-对孟烷二胺.

Bortnick等人利用萜二醇与氢氰酸在一定浓度的硫酸催化作用下反应一定时间；反应结束后，用NaOH或Ca（OH）2将反应混合液的pH调至中性；利用盐析、溶剂萃取或蒸馏、分级蒸馏等方法获得1，8-对孟烷二胺纯品，其产率为37.2%～69.1%［8］.代小妮等人首先利用双戊烯和HCN在一定浓度的硫酸催化作用下生成1，8-对孟烷二甲酰胺，并进一步水解即可得到1，8-对孟烷二胺［9］，如图3所示.但这种方法存在原料毒性大、污染环境等问题，而选择低毒有机腈类化合物取代高毒原料氢氰酸是未来制备1，8-对孟烷二胺的一条重要发展途径.

图3 蒎烯酰胺化水解法合成1，8-对孟烷二胺

2.2 蒎烯异恶唑类衍生物的合成

异恶唑类化合物通常是指一类含有N、O等两种杂原子的五元杂环类化合物，在有机合成领域应用广泛［10-12］.异恶唑类化合物因其具有良好的药理学特性，而在抗炎症、降血糖、杀死病原微生物及抗肿瘤等方面均具有一定的帮助作用［13-18］.除此之外，某些异恶唑类化合物还具有比较好的除草活性［19］.蒎烯因其含有环内或环外双键，可与醛肟进行1，3-两极环加成反应［20-23］，获得相应的蒎烯异恶唑类衍生物.蒎烯也可以自身肟化，并进一步关环生成相应的异恶唑类衍生物.

Eryılmaz等人以α-蒎烯和醛肟为原料、次氯酸钠为氧化剂，在室温条件下反应一个晚上.反应结束后，反应混合液经乙醚萃取、硫酸钠干燥、真空旋转蒸发及硅胶柱层析（洗脱剂：V乙酸乙酯：V正己烷溶液=1：3）等步骤处理后获得相应的蒎烯异恶唑类衍生物［24］，如图4所示.Chibiryaev等人首先将α-蒎烯通过自身肟化转化为香芹蒎酮肟.香芹蒎酮肟在碱性条件作用下，通过氧化关环得到一种新型蒎烯异恶唑类衍生物，产率达到82%［25］，如图5所示.该方法存在氧化剂氧化能力弱、反应时间长等缺陷.为解决这类问题，可以选择氧化能力较强的氧化铬来替代次氯酸钠等弱氧化剂.

图4 由蒎烯和醛肟反应合成蒎烯异恶唑类衍生物

图5 由蒎烯异恶唑类衍生物的制备

2.3 蒎烯喹唑啉类衍生物的合成

喹唑啉类化合物是一类拥有多个氮杂原子的化合物.这类化合物在抗菌、抗病毒、抗肿瘤等方面都存在良好的药理作用而受到广大科研工作者的关注［26］.目前，用于抗疟疾的药物常山碱、抗高血压的药物多沙唑嗪都属于此类化合物.蒎烯是一类较为廉价的天然化工原料，拥有毒性低、对环境友好等优点.将喹唑啉骨架引入到蒎烯中对我国医药品种的多样化及开发新型绿色植物源农药都具有积极意义.目前，也已有相关文献报道了蒎烯喹唑啉类衍生物的制备，但鲜有生物活性方面的相关文献报道.

Yang等人以乙醇为溶剂，利用β-蒎烯衍生物诺蒎酮与各种醛经羟醛缩合反应合成中间产物4-芳亚甲基异松蒎酮.在碱性条件下，4-芳亚甲基异松蒎酮再与盐酸胍进一步反应即可得到系列蒎烯喹唑啉类衍生物，产率为30%～80%［27］，反应式如图6所示.鲍名凯等人以α-蒎烯为原料，通过加氢-氧化合成异松蒎酮，并与多种芳香醛经羟醛缩合反应获得中间体4-芳亚甲基异松蒎酮，进而在叔丁醇钾催化下得到了系列新型蒎烯喹唑啉类衍生物，产率为45%～60%［28］，反应式如图7所示.但这类反应存在副产物多、产率低等缺陷.因此，蒎烯喹唑啉类衍生物的合成方法还需要进一步优化.

图6 由β-蒎烯制备蒎烯喹唑啉类衍生物

图7 由α-蒎烯制备蒎烯喹唑啉类衍生物

2.4 蒎烯吡啶类衍生物的合成

吡啶是一类拥有芳香性的化合物，化学结构与苯环相似，其六元环上的氮原子含有一对孤对电子使其具有一定的亲核能力.所以此类化合物化学性质相对比较活泼，可与多种亲电试剂发生化学反应.该类化合物被广泛应用在农药、医药等领域［29］.如吡啶在农药方面可用于制备百草枯、敌草快等除草剂，在医药方面可用于制备头孢立新、氢化可的松、醋酸地塞米松等药物［30］.吡啶类化合物众多，其中蒎烯吡啶衍生物近年来受到广大科研人员的关注.目前，也已有较多文献介绍蒎烯吡啶衍生物的制备.如Boobalan等人以β-蒎烯衍生物香芹蒎酮和吡啶盐为原料合成蒎烯吡啶酮类化合物，再进一步通过系列复杂反应获得蒎烯吡啶醇类化合物［31］，反应路线如图8所示.Liao等人首先将β-蒎烯在高锰酸钾氧化作用下生成诺蒎酮，再通过一锅法进一步转化为蒎烯氰基吡啶衍生物［32］，可能的反应机理如图9所示.但这两种制备蒎烯吡啶类衍生物存在反应步骤多、终产物产率低等诸多缺陷，因此蒎烯吡啶类衍生物的制备方法还有待进一步改进.

图8 由α-蒎烯制备蒎烯吡啶类衍生物

图9 由β-蒎烯制备蒎烯吡啶类衍生物

2.5 蒎烯硫脲类衍生物的合成

硫脲类化合物是一类拥有-NH-CS-NH-的化合物，一般由胺和异硫氰酸酯经亲核加成反应获得.-NH-CS-NH-是一类重要的官能团，可有效提高生物活性［33］.硫脲类化合物因拥有抗菌［34-35］、杀虫［36］、除草［37-38］以及抗肿瘤［39-40］等多种生物活性而受到人们的关注.在蒎烯利用领域，也已经有科研工作者将硫脲基引入到蒎烯的结构中，并对这些蒎烯衍生物的相关生物活性进行初步评估.

α-蒎烯可在质子酸催化作用下被转化为α-松油烯.α-松油烯与马来酸酐经Diels-Alder环加成反应合成α-松油烯-马来酸酐加合物，并进一步胺化成相应的有机胺，再与异硫氰酸酯反应即可得到相应的蒎烯硫脲类衍生物［33］，如图10所示.α-蒎烯也可以在高锰酸钾、次溴酸钠的氧化作用下转化为相应的羧酸类化合物，并进一步酯化、胺化，最后与不同的异硫氰酸酯反应即可得到系列相应的蒎烯硫脲类衍生物［41］，如图11所示.以上两种制备蒎烯硫脲类衍生物的方法存在反应步骤多、目标产物总收率低等缺陷.因此，寻找一种减少反应步骤、提高产率的制备方法是制备蒎烯硫脲类衍生物的一个重要发展方向.

图10 α-蒎烯硫脲类衍生物的制备方法一

图11 α-蒎烯硫脲类衍生物的制备方法二

3 展望

随着催化技术、分离技术等各种高新技术的迅速发展，蒎烯深加工产品正向着高附加值、环境友好等方向发展；近年来，国外又非常重视利用绿色化学，不断开发蒎烯的各种绿色精细化学品.但目前部分蒎烯含氮衍生物的合成方法仍然存在毒性大、污染环境等问题.如蒎烯含氮衍生物之一的1，8-孟烷二胺，其工业上生产仍然采用高毒性的HCN为原料，高腐蚀性的硫酸作为催化剂.故寻找一种毒性低、对环境影响小的制备工艺是蒎烯含氮衍生物的合成方法的未来发展方向.大量的文献报道蒎烯含氮衍生物具有广谱的生物活性，但目前蒎烯含氮衍生物的种类还不丰富.因此向来源于天然的蒎烯中引入氮原子，合成各种蒎烯含氮衍生物来提高蒎烯深加工产品的附加值以及丰富我国医药或者农药品种是未来蒎烯深加工利用的重要方向之一.