浅谈新法规形势下常用美白剂的原理和组合搭配

＊赵冰怡 丛琳 刘海勇 李雪竹

（1.上海新高姿化妆品有限公司 广东 510000 2.广州澳希亚实业有限公司 广东 510000）

美白是一个亘古不变的话题，早在3500年前埃及人就已经使用美白化妆品，中国唐代孙思邈发明有专门的美白组方。美白功效已成为占据中国化妆品主流功效之一，足见拥有白皙净透的肌肤对新一代消费者的重要性。2021年3月国家药监局再次发文注册申请人申请祛斑类特殊化妆品时应当按提交符合要求的人体功效试验报告。国家发布的美白祛斑检测方法新在何处？新法令之下美白成分如何组合才能实现人体实验的显著性差异？本文将从以下几方面阐述对新法令和美白剂应用的思考。

1.新法规对美白祛斑特殊化妆品提出的新要求

2021年3月5日国家药监局发布《国家药监局关于实施 〈化妆品注册备案资料管理规定〉有关事项的公告（2021年第35号）》，文件中明确说明关于祛斑美白化妆品功效评价检验报告的要求：自2022年1月1日起，申请祛斑美白妆品注册时，注册申请人应当按照规定，提交符合要求的人体功效试验报告；2021年5月1日前申请并取得注册的祛斑美白化妆品，注册人应当在2023年5月1日前补充提交人体功效试验报告；2021年5月1日至12月31日期间申请并取得注册的祛斑美白，注册人应当于2022年5月1日前补充提交符合要求的人体功效试验报告。自此，具有美白祛斑功效的特殊化妆品取得注册资格仅需要提供美白剂佐证材料的时代一去不复返，如何在过渡期实现自研产品在人体功效试验中的有效性亟待解决。

美白祛斑类化妆品人体评价试验方法又是如何操作的呢？明晰美白祛斑人体检测方法是产品开发的前提。2021年2月8日国家出台相关文件，《化妆品祛斑美白功效测试方法》经化妆品标准专家委员会全体会议审议通过，作为《化妆品安全技术规范（2015年版）》修订或新增的检验方法，纳入《规范》相应章节。现将其对比见表1。

表1 化妆品祛斑美白功效测试方法对比

方法一更加适用于宣称具有美白的化妆品。测试开始时要求试验部位肤色ITA°值在20°～41°之间，试验是通过特定条件先建立“黑化”模型，即将皮肤先行晒黑后进行。实验是采用的7%抗坏血酸制剂作为阴性对照，连续经过4周的测试时间，满足视觉评分或者ITA°指标显著改善时则可判定试验产品具有美白功效。该方法优点在于同一组受试者可进行多个样品的评价，测试周期短，更为快捷。方法一侧重晒黑皮肤的美白修复，若试验产品对皮肤已形成的黑色素具有良好的还原、剥脱效果或是对引发黑化的炎症因子具有良好的抑制作用，则通过合理的配方搭建即可实现优秀的美白效果。

方法二更适用于宣称具有美白/祛斑功效化妆品的人体实验评价。该方法适用受试部位具有明显色素沉着或皮肤暗沉者，色素沉着区皮肤和周围附近皮肤的ITA°差值大于10°，即对自身已形成的色素进行。采用不含祛斑美白功效成分的相应基质试验配方产品与美白祛斑试验产品平行测试，连续测试8周，满足视觉评分、ITA°、MI值或图像分析色斑光密度指标显著改善时则可判定试验产品具有美白功效。该方法优点是更具有代表性，缺点是同一组受试者只能对一个样品进行评价，评价周期长。方法二既是针对已形成色斑的褪黑试验，若试验产品对导致皮肤色斑形成的多个路径具有显著的抑制作用，则通过合理的配方搭建也可实现优秀的美白祛斑效果。

2.皮肤黑化机理及常用美白剂原理分析

(1)皮肤黑化机理

一般来说，肤色的暗沉、斑点是黑色素沉淀导致[1]。在皮肤组织显微镜观测图可以看到斑点部位皮肤黑色素过量沉淀。这些过量的黑色素又从何而来呢？当皮肤受到过量外界紫外线照摄，皮肤细胞内自由基爆发、炎症因子大量积累时，会刺激角质形成细胞发出信号，刺激黑色素细胞分裂增殖，黑色素细胞得以活化，产生内部应激反应。黑色素细胞内的黑色素小体发生黑色素生成的生理过程。随后经黑色素细胞树突结构运输至角质细胞外沉淀，并逐渐向表皮运输，若此时角质层代谢不足或异常，则表现为皮肤斑点或者肤色暗沉，皮肤变黑。当皮肤刺激源消失，晒黑后皮肤生成的黑色素会随着皮角质细胞脱落，层层代谢，最终皮肤恢复至原来的肌肤颜色。需要说明的是与生俱来的斑点部分黑色素分泌始终是源源不断进行的，这些固有的黑斑大多是由基因调控，黑色素不易分解，斑点几乎也无法褪去[2]。

(2)常用美白剂原理分析

①熊果苷。熊果苷（Arbutin），化妆品中一般指的是β-熊果苷，一方面可以抑制黑素小体内酪氨酸酶的活性[3]，从而抑制酪氨酸向多巴的转变，以及多巴向多巴醌的转变，进而最终抑制黑色素的生成；另一方面，由于熊果苷与L-酪氨酸结构的相似性，可与酪氨酸酶相互作用，参与竞争结合酪氨酸酶的活性位点，进而减少黑色素的生成。熊果苷在不良的条件下（高温、紫外线照射、极端pH等），以及人表皮微生物和葡萄糖苷酶的作用下，容易分解产生有刺激性和毒性的氢醌[3]。另外，β-熊果苷还有一种同分异构体即α-熊果苷。α-熊果苷相对β-熊果苷其化学性质更为稳定，安全性更高，效果更好，价格更昂贵[4]。

②苯乙基间苯二酚。苯乙基间苯二酚，有一个更闻名遐迩的名称SymWhite 377。苯乙基间苯二酚一方面具有较强的抑制酪氨酸酶的作用；另一方面，该成分结构中的双酚羟基结构具有较强的抗氧化能力，可对生成黑色素的反应进行抑制[5]。苯乙基间苯二酚在非特征产品中不允许超过0.5%，特征申报的产品中不允许超过2%，苯乙基间苯二酚在光照下不稳定，且容易与金属离子螯合，在弱酸性配方体系下稳定（pH4.5-6.0），限制了其在化妆品领域的应用，因此含有377的美白产品建议添加紫外吸收剂和光稳定剂等来提高苯乙基间苯二酚的稳定性，并在避光环境下保存。

③曲酸。曲酸（Kojic Acid）是由微生物发酵而来的一种具有美白、抗菌作用的有机酸[6]。曲酸能够与细胞中金属离子如铜离子络合，从而抑制酪氨酸酶的活性，进而抑制酪氨酸合成黑色素[7]。曲酸对光、热敏感，与空气接触容易被氧化从而失去美白效果，其在化妆品中的用途受到限制。

④维生素C及其衍生物。维生素C是一种多羟基化合物，又称抗坏血酸通常维生素C衍生物是将维生素C活性位置C-2上羟基取代或者酯化而来。

维生素C类的美白机制，一方面，可对生成黑色素的路径进行还原，将多巴醌还原为多巴，使黑色素不再增加[7]；另一方面，增强皮肤修复和再生能力，延缓衰老[8]。维生素C的活性主要源自其四个羟基，特别是其烯醇结构上的两个羟基，对热、光、氧敏感，不稳定。产品易引起褐变。因此在化妆品中，更多情况下添加的是维生素C衍生物。使用频率较高的有抗坏血酸酯类衍生物，抗坏血酸醚类衍生物，抗坏血酸磷酸盐衍生物以及抗坏血酸葡萄糖衍生物四类[7]。

⑤烟酰胺。烟酰胺又称尼克酰胺，是烟酸（维生素B3）的酰胺化合物，因此也可称作是维生素B3的一种衍生物。促进黑色素向角化细胞的传递，加速黑色素在角质层的代谢和脱落。简而言之，类似于一边让黑素工厂压货，一遍让皮肤迅速甩货，所以对于已形成的黑色素剥脱十分有效快速[9]。另外，烟酰胺是一位全能选手，能够减轻粉刺，包括降低粉刺的严重程度；减少丘疹，脓包的数量；有效减少皮脂的形成和排出；淡化痘印[10]。

⑥传明酸。传明酸，又名凝血酸、氨甲环酸。一直以来是皮肤科医生治疗黄褐斑的王牌成分。研究数据表明皮肤斑点部位存在慢性微弱炎症。这些炎症因子会刺激黑色素细胞周围的细胞持续发出产生黑色素的信息物质PGE2（慢性微弱炎症），进而促使黑色素细胞生成黑色素。传明酸的美白机制即抑制炎症因子对黑色素细胞的信号刺激作用[7]。传明酸是从信号抑制角度出发，所以一般更多地与其他美白剂复配使用。

⑦十一碳烯酰基苯丙氨酸。十一碳烯酰基苯丙氨酸是α-MSH（促黑色素激素）的结构相似物，是α-MSH的对抗剂。通过竞争性结合黑色素细胞上黑色素刺激素受体MC1-R，使黑色素细胞无法产生酪氨酸酶，从而抑制黑色素细胞活性，减少黑色素的生成[11]。

⑧4-甲氧基水杨酸钾。4-甲氧基水杨酸钾，又名4MSK（4-Methoxy Salicylic Acid KCI）。皮肤变黑，一方面是黑色素生成，另一方面是黑色素无法顺利代谢剥脱。虽然皮肤会代谢，但如果这部分的皮肤出现异常，含有黑色素的细胞像钉子户一样不脱落，皮肤依旧变黑。4MSK除具有抑制酪氨酸酶的活性外，最主要的是可以通过调理肌肤角化过程的不顺畅来改善皮肤的色泽[7,12]。

3.四款美白剂的组合搭配建议

通过以上8种常用美白剂美白原理的分析和配方限制，方法一皮肤黑化模型祛斑美白功效测试法方法适合于以烟酰胺为主，搭配传明酸、维生素C类、去角质活性物的配方；方法二人体开放性祛斑美白功效测试方法适用于含有以显著控制黑色素合成、抑制黑化信号传导、调理角质层代谢的美白配方，如377、熊果苷、传明酸、4MSK。现选择4种在配方中易于应用、活性高效、敏感率低的美白剂进行配方应用研究，分别是：AA2G、烟酰胺、凝血酸、4MSK。

(1)焦亚硫酸钠对四种美白剂的影响

根据表2进行配方打样后，放入统一的透明样品瓶，避光45℃下测试样品90天，然后将样品取出于恒温箱中历时24h恢复至25℃，与室温留样对比观察样品热稳定性状态。把样品放置于自然光直射的环境下90天，回收样品，观察样品光稳定性状态。样板初始时均为乳白色液态。实验结果如下表3。焦亚硫酸钠对AA2G、烟酰胺、凝血酸的光稳定性和热稳定性具有明显改善；在耐热稳定性方面，4MSK不存在变色问题；在光稳定性方面，焦亚硫酸钠可一定程度上阻止4MSK变色反应，但不够显著，所以4MSK遇热不易变色，遇光容易变色。焦亚硫酸钠溶于水产生刺激性气味，会对美白配方的气味和温和性带来负面影响，因此需把握剂量，建议配方添加0.003%。

表2 焦亚硫酸钠对四种美白剂的色泽稳定性配方

表3 焦亚硫酸钠对4MSK色泽稳定性的影响

(2)四款美白剂两两配伍的应用

根据表4进行配方打样，放入统一的透明样品瓶，避光45℃下测试样品90天，然后将样品取出于恒温箱中历时24h回复至25℃，与室温留样对比观察样品热稳定性状态。把样品放置于自然光直射的环境下90天，回收样品，观察样品光稳定性状态。样板初始时均为乳白色液态。实验结果如表5。烟酰胺与凝血酸组合在该体系下经老化，色泽、气味最优；烟酰胺与4MSK在该体系下不兼容，初始样板即会明显发出酸臭味，经老化更明显；4MSK光照变粉色，但仅当于AA2G搭配时其变粉色的现象几乎消失，微乎其微；4MSK与凝血酸组合高温微黄，光照变粉，气味良好；含AA2G的样板老化后均有酸味，其中AA2G和4MSK组合酸味程度最轻，AA2G与烟酰胺组合酸味居中，AA2G与凝血酸组合酸味最重；所有组合中AA2G与凝血酸高温黄变是最严重的。

表4 四款美白剂复配的色泽稳定性配方

表5 四款美白剂两两配伍的光、热稳定性

4.结论

申请祛斑类特殊化妆品时应当提交符合要求的人体功效试验报告是新时代下化妆品研发走向规范化和严格化的表现。焦亚硫酸钠可有效缓解美白剂在耐热和光照环境下的变色问题，实验表明烟酰胺搭配凝血酸较好，4MSK搭配传明酸或抗坏血酸葡糖苷较适宜。化妆品企业和个人都应深耕研发，注重基础研究，积累有效的人体数据，推进中国现代化的化妆品事业发展。