跨上皮快速交联术联合术后配戴RGPCL治疗圆锥角膜的疗效

叶照达，胡艳红，陈子扬

0引言

圆锥角膜是一种角膜的非感染性变性疾病，多于青春期发病，可顿挫性或进行性缓慢发展。其典型特征为角膜中央或旁中央圆锥形扩张、变薄向前突出，常造成不规则近视散光及高度近视，晚期会出现角膜后弹力层破裂、急性角膜水肿，形成混浊瘢痕，视力显著下降，只能行角膜移植术来改善视力[1]。核黄素/紫外光(370nm)角膜胶原交联术(corneal collagen cross-linking，CXL)被认为是一种能有效控制圆锥角膜进展的治疗方法，其原理是渗入角膜基质的核黄素与紫外光相互作用，使胶原发生交联而增加角膜的硬度[2]。1997年Spoerl等[3]首次通过实验研究证实了这种治疗的潜力，并且未出现其他交联因子(如戊二醛)的缺点，如角膜瘢痕、角膜内皮失代偿和毒性作用等。为了缩短CXL的治疗时间，减少CXL术中及术后并发症，提高患者的舒适度等，临床上相继出现了快速CXL、经上皮CXL等的交联模式[4]。本研究采用核黄素/紫外光跨上皮快速角膜胶原交联术(accelerated transepithelial corneal collagen cross-linking，ATE-CXL)对目标人群的圆锥角膜进行干预，评估其有效性和安全性。

1对象和方法

1.1对象回顾性研究。选取 2014-10/2015-10 在我院确诊为进展期圆锥角膜并行跨上皮快速角膜胶原交联术联合术后配戴RGPCL治疗的患者16例25眼纳入本研究。诊断标准[5]：(1)临床期圆锥角膜：有近视、散光病史；视力进行性下降；BCVA<1.0(小数视力)；裂隙灯显微镜检查以下体征至少有1项阳性：角膜基质变薄、锥状向前膨隆、Vogt线、Fleischer环、上皮或上皮下瘢痕；角膜地形图显示角膜前表面中央屈光度>47D，角膜中心下方3mm处与上方3mm处屈光度差值>3D，双眼角膜中央屈光度差值>1D。(2)亚临床期圆锥角膜：不满足临床期圆锥角膜诊断标准，但符合以下标准：角膜中央的屈光度>46.5D；下方与上方3mm角膜屈光度差值>1.26D；双眼角膜中央屈光度差值>0.92D。纳入标准[6]：(1)确诊为原发性圆锥角膜且处于进展期，圆锥角膜进展期评定标准：角膜最大曲率值(maximal keratometry，Kmax) 增加1D 以上和/或平均角膜曲率(mean keratometry，Km) 增加1D 以上和/或屈光散光增加1D以上和/或12～18mo内角膜厚度减少10%以上；(2)术前角膜厚度最薄处厚度≥325μm；(3)无白内障、青光眼、眼底黄斑病变等影响视力的眼部疾病患者；(4)已行跨上皮快速角膜交联术；(5)术后一直配戴硬性透气性角膜接触镜(rigid gas permeable contact lens,RGPCL)；(6)术后随访时间≥3a。排除标准：(1)合并急性眼部感染或其它眼部活动性疾病者；(2)既往有眼部外伤史或手术史者；(3)存在眼底疾病等其它影响视力的疾病患者。本研究经过福建中医药大学附属第二人民医院医学伦理委员会批准，且所有患者或其监护人在治疗前均签署知情同意书。

1.2方法所有手术均由经验丰富的同一位医生完成。患者仰卧位，0.5%盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，测量角膜厚度确保其大于325μm，应用充足的促渗剂ParaCel完全覆盖角膜，在4min内每90s重复点一次，用VibeX Xtra核黄素冲洗角膜，应用充足的VibeX Xtra核黄素完全覆盖角膜，在6min内每90s重复点一次，用BSS冲洗角膜，用KXL系统来进行UV治疗，照射强度为45mW/cm2，脉冲模式，总能量7.2J/cm2，照射总时间为5.4min，在照射过程中，每20s用BSS冲洗1次角膜表面，防止角膜干燥；术毕，术眼戴绷带镜，术后1d取出绷带镜。术后使用0.5%左氧氟沙星滴眼液联合0.1%氟米龙滴眼液点眼，每天4次，使用1wk。术后1mo开始配戴RGPCL，严格按照RGPCL配戴注意事项操作并定期更换。

所有患者停戴RGPCL 3d 后检测以下指标[7]。以角膜地形图仪的眼前节分析系统检测术前及术后的角膜前表面曲率参数的变化[包括角膜前表面平坦子午线角膜曲率(K1)、陡峭子午线角膜曲率(K2)、平均角膜曲率、最大角膜曲率(Kmax)、角膜屈光力(MPP)以及角膜前后表面膨隆状态评价参数包括BCVf、BCVb、前表面曲率不对称指数(SIf)、后表面曲率不对称指数(SIb)、圆锥角膜前表面最高点(KVf)、圆锥角膜后表面最高点(KVb)、角膜最薄处厚度(ThkMin)]，以此评价圆锥角膜进展控制情况。以角膜内皮显微镜检测的角膜内皮细胞计数、BCVA(配戴RGPCL)、裂隙灯显微镜检查角膜及晶状体情况等指标来衡量其安全性。

统计学分析:采用SPSS 20.0统计数据，手术前后计量资料比较采用配对样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

纳入患者16例25眼中男8例13眼，女8例12眼，单眼7例，双眼9例，年龄15～35(平均25.31±5.92)岁，术后随访3～6a，平均52.44±11.39mo。所有患者手术过程顺利，无术中并发症，术后1d均有轻微刺痛伴异物感，轻微畏光流泪；2例2眼患者术后1d摘绷带镜后角膜上皮小片脱失，重新戴绷带镜3d后上皮愈合；随访期间所有患者均未出现晶状体混浊，角膜内皮细胞计数较术前比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后BCVA(配戴RGPCL)较术前BCVA明显改善，术后Kmax、SIf、KVf、BCVf、BCVb均较术前降低(P<0.05)，见表1～3。

表1 手术前后各项指标比较

3讨论

圆锥角膜是一种以角膜中央或旁中央局限性变薄并突起呈圆锥样为特征的非炎症性疾病，与遗传有密切关系[8]，但其发病原因和机制尚未明确，可能与角膜干细胞异常相关[9]。本病多于青春期发病，本研究收集的16例进展期圆锥角膜患者年龄为15～35(平均25.31±5.92)岁，符合其发病年龄。圆锥角膜可导致严重的不规则角膜散光和高度近视，从而出现视力严重下降，且框架眼镜矫正效果欠佳。角膜交联术是目前临床常用的一种微创且有效的阻止圆锥角膜病情进展的手术方法。Sporl等[3]在1997年首次提出CXL可以改变角膜的生物力学性能，为圆锥角膜患者提供了一个保守治疗的可能选择。Wollensak等[10]在2003年首次发表了 CXL治疗圆锥角膜的临床报道，提出此疗法不但可以有效阻止圆锥角膜的扩张，减少圆锥角膜患者对穿透性角膜移植术的需求，而且还具有创伤小、治疗简单、相对安全等特点。

表2 手术前后角膜前表面曲率参数比较

表3 手术前后角膜前后表面膨隆指数比较

李彩红等[11]报道术后12mo BCVA由术前的LogMAR (0.43±0.21) 提高至LogMAR (0.31±0．25),Badawi[12]的研究也显示术后BCVA(LogMAR)由术前的0.36±0.20 提高至 0.17±0.13。本研究中回顾的25眼中术前BCVA(LogMAR)为0.557±0.342，术后BCVA(配戴RGPCL，LogMAR)为0.069±0.095较术前明显改善，考虑到术后测量的BCVA是配戴RGPCL检测，与其他人有所不同，由于RGPCL能有效矫正角膜不规则散光，故BCVA值有一定的差异。

Kmax、角膜不对称指数与角膜膨隆形态变化在圆锥角膜诊断、分级及监测进展方面都有重要意义，也是衡量 CXL 有效与否的一个重要参数。本研究中术后的Kmax较术前明显下降，与多数学者的结果相似[13-14]。Kmax 的下降与角膜纤维板层和基质层重新排列有关，交联后基质压缩，导致角膜曲率降低。但本研究中发现术后K1、K2、平均K值与术前比较，差异均无统计学意义。这结果与部分学者的研究结果有差异，如张惜雪[15]研究发现角膜前表面陡轴、平轴曲率虽在术后1mo出现一过性增高，但在术后6mo时，两者均下降至与术前无明显差异；温州医科大学附属眼视光屈光手术中心的研究统计示，术后1a时角膜前表面陡轴曲率与平轴曲率均明显减少[16]。结合本研究的Kmax结果，考虑原因如下：虽然都是快速角膜胶原交联术，但在各项研究中使用的紫外线照射方式、强度、时间、总能量均存在一定的不同，术后的治疗也存在差异，如RGPCL的使用等，这些均可能造成结果存在一定的差异。另外，本研究中的K1、K2、平均K值所测的值为瞳孔直径约3mm范围内，部分患者的术前角膜曲率最高点并没有落在瞳孔直径3mm范围内，可能导致K1、K2与Kmax变化不一致的现象。垂直向的不对称指数SI代表着在中心纵轴的上下两个直径为3mm圆形区域内，切向曲率平均值的差异，这两个圆的圆心坐标分别为(0，+1.5mm)、(0,-1.5mm)，SIf表示前表面垂直向的不对称指数，正值代表了下半球区域较陡峭。本研究中术后SIf、SIb均低于术前，尤其SIf具有显著差异，说明了术后角膜形态变得规则。BCV是一个评价角膜膨隆状态的指标，在圆锥角膜中，BCV增大。本研究中发现术后无论是BCVf还是BCVb均较术前显著降低，说明了角膜膨隆状态得到了改善。圆锥角膜的KVf明显高于正常人，本研究中术后的KVf明显较术前降低。以上指标均反映了术后角膜的形态规则化。另外，在角膜交联手术中核黄素浸泡和UVA 照射过程中的角膜脱水、术后纤维间距减小引起的角膜胶原凝聚、角膜细胞凋亡以及黏多糖成分的改变均可能导致角膜厚度减小[17]，但本研究中术后3a与术前对比，角膜最薄点厚度无明显变化。说明快速角膜胶原交联联合RGPCL能有效控制圆锥角膜进展。

传统的角膜胶原交联术紫外光照度为3.0mW/cm2，总能量5.4J/cm2，照射时间较长，部分患者无法耐受。本研究采用跨上皮快速角膜交联，照射强度为45mW/cm2，脉冲模式，总能量7.2J/cm2，照射强度和总能量远远大于传统方案中，但紫外光脉冲模式能够使角膜在照射间歇期补充氧气[18-19]。所有患者手术过程顺利，无术中并发症，术后1d均有轻微刺痛伴异物感，轻微畏光流泪，这与紫外线的刺激有关，但较传统的CXL患者的舒适性明显提高，手术时间显著缩短；2例2眼患者术后1d摘绷带镜后角膜上皮小片脱失，重新戴绷带镜3d后上皮愈合，未出现上皮延迟愈合的情况；术后3a随访期间内所有患者均未出现晶状体混浊，角膜内皮细胞计数较术前差异无统计学意义。因此，跨上皮快速角膜交联术联合RGPCL治疗圆锥角膜是安全的。

综上所述，本研究结果显示，跨上皮快速角膜交联术联合术后配戴RGPCL治疗圆锥角膜能有效且安全控制圆锥角膜进展，长期效果较稳定。另外，由于本研究的样本观察随访时间大于3a，与大多数研究[20]相比，随访时间较长，因而样本量仍相对较少，更多的样本量将进一步观察以及随访。