1型糖尿病患者视网膜病变的危险因素分析

邓嘉进，叶静文

0引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)属于糖尿病微血管病变的一种，是1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)人群视力障碍和失明的主要原因，并给患者和社会带来沉重的经济负担。确定T1DM视网膜病变发展的影响因素对于降低该并发症的发生率至关重要。其中增殖期糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)更有可能导致严重的视力障碍[1]，所以分析其发病风险因素尤为重要。目前国内关于T1DM视网膜病变的影响因素鲜有报道。本研究回顾性分析T1DM患者视网膜病变的临床资料，对影响DR的相关危险因素进行分析。

1对象和方法

1.1对象选取2010-01/2020-10于南方医科大学附属南海医院就诊的T1DM患者204例。纳入对象为随机抽样样本，T1DM的诊断依据为1999年WHO的诊断标准。DR确诊按照国际临床分类法。如果有不对称的视网膜病变，则使用情况较差的眼睛进行分类。排除标准：(1)晶状体混浊无法进行眼底检查;(2)存在非糖尿病引起的眼底病变；(3)在纳入研究前的3a内没有行眼底检查和代谢指标评估的患者。本研究经医学伦理委员会批准。检查项目均经过患者同意，并签署知情同意书。

1.2方法根据住院或门诊记录采集患者吸烟史，是否合并高血压、高脂血症、糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)及糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)等信息。收集身高、体质量、血压等数据；统计降压药、降脂药等可能会影响糖尿病血管并发症风险的药物使用情况。使用全自动生化仪测定患者空腹血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)。利用高压液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)。体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高2(m2)。使用中国人MDRD公式:175×(SCr)-1.234×年龄-0.179×0.79(女性)估算肾小球滤过率(eGFR)。眼底检查:所有患者均予复方托吡卡胺滴眼液散瞳，15min滴1次，共4次，经充分散瞳后行裂隙灯下眼底镜检查眼底。非增殖期糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)包括微血管瘤、硬性渗出、点片状出血及棉绒斑;PDR包括新生血管形成、玻璃体纤维化及视网膜脱离。根据视网膜表现将所有患者分为DR组和无DR组，其中DR组包括NPDR组和PDR组。

2结果

2.1患者的一般情况纳入研究的204例患者中男113例(55.4%)，女91例(44.6%)；发病年龄6～46(平均26±15.3)岁；病程6～27(平均17.3±7.4)a。无DR组133例(65.2%)，DR组71例(34.8%)；DR组包括NPDR组48例(23.5%)、PDR组23例(11.3%)。

2.2 DR/PDR影响因素的单因素分析DR组与无DR组患者相比，糖尿病发病年龄更晚，病程更长、HbA1c更高，更容易合并高血压、高脂血症、DN、DPN，eGFR更低(P<0.05)。在DR患者中，PDR组与NPDR组相比，糖尿病病程更长，BMI、收缩压(SBP)更高，更容易合并高脂血症、DN、DPN(P<0.05)。用药情况方面，更多的DR患者需使用降压及降脂药物治疗(P<0.05)。患者的性别、是否吸烟、舒张压(DBP)、血脂、UA与DR无关(均P>0.05)，见表1。

表1 单因素分析DR/PDR发生的影响因素

2.3 DR/PDR影响因素的多因素分析多因素Logistic回归分析显示，糖尿病病程、HbA1c是DR的危险因素(表2)，糖尿病病程、DN是PDR的危险因素(表3)。

表2 Logistic回归分析T1DM患者发生DR的危险因素

表3 Logistic回归分析T1DM患者发生PDR的危险因素

2.4 ROC曲线的绘制病程和HbA1c在预测DR发生的AUC分别为0.720、0.727，95%CI分别为0.645～0.794，0.656～0.799。以病程取15.1a作为截断值，预测DR的敏感性为50.7%,特异性为86.5%。以HbA1c取8.2%作为截断值，预测DR的敏感性为76.1%,特异性为59.4%，见图1，表4。病程在预测PDR发生的AUC为0.713，95%CI为0.581～0.844；以病程取18.5a作为截断值，预测PDR的敏感性为73.9%,特异性为60.4%，见图2，表5。

图1 病程和HbA1c预测T1DM患者发生DR的ROC曲线。

图2 病程预测T1DM患者发生PDR的ROC曲线。

表4 病程和HbA1c预测T1DM患者发生DR的ROC曲线分析结果

表5 病程预测T1DM患者发生PDR的ROC曲线分析结果

3讨论

DR是T1DM患者主要并发症之一，它分为NPDR和PDR。NPDR代表视网膜脱离的早期阶段，因血管通透性增加和毛细血管闭塞导致微动脉瘤、出血和硬性渗出。PDR是糖尿病视网膜病变的一个更晚期阶段，其特征是新生血管形成。在此阶段，当新的异常血管出血进入玻璃体(玻璃体出血)或出现牵引性视网膜脱离时，患者可能会出现严重的视力障碍[2]。发病年龄被认为是T1DM视网膜病变发展的一个重要危险因素[3-4]，但不同年龄段发病与DR的关系尚有争议。本研究提示DR患者较无DR患者T1DM的发病年龄大，相似地，Forga等[5]研究了从儿童期到中年期不同年龄段发病的T1DM患者，发现年龄较大的患者DR的发生率较高。另外有研究[3]提示，≤5岁发病的T1DM患者DR出现时间相对于其他年龄段较晚。这可能是因为“保护因子”发生在青春期开始之前[6]。

目前糖尿病病程和血糖控制为影响TIDM患者发生DR的公认因素。本研究提示糖尿病病程与DR/PDR发生呈正相关，校正了其他影响因素后，糖尿病病程仍是T1DM患者发生DR/PDR的影响因子，与既往研究结果相似[7-11]。威斯康星糖尿病视网膜病变流行病学研究(WESDR)提示DR的25a累积进展率为83%，发展为PDR的进展率为42%[7]。本研究ROC曲线分析提示病程预测DR和PDR的AUC分别为0.720、0.713，截断值分别为15.1、18.5a，敏感性分别为50.7%、73.9%,特异性分别为86.5%、60.4%，提示病程与DR的发生及严重程度相关。

HbA1c反映患者近2～3mo血糖平均水平，是评价患者血糖控制的指标。多项研究[3,7,10,12]证实，HbA1c升高与T1DM患者DR发生有关。本研究提示HbA1c是DR发生的影响因子；ROC曲线分析提示HbA1c的AUC为0.727；以HbA1c 8.2%作为截断值，预测DR的敏感性为76.1%,特异性为59.4%，提示HbA1c大于8.2%的T1DM患者可能发生DR的危险性更大。另外，有研究[13]提示，长期HbA1c低于6.5%的患者发生视网膜病变的时间明显晚于HbA1c高于6.5%的患者。高血糖在视网膜微血管损伤的发病机制中起重要作用，包括多元醇通路、晚期糖基化终末产物堆积、蛋白激酶C(PKC)途径和己糖胺通路等多种代谢途径，与血管损伤有关[14]。强化降糖治疗可减少T1DM患者DR的发生[15]，因此近年来随着胰岛素强化降糖治疗的普及，DR的发病率和进展率总体有所下降[10]。

以往的流行病学研究提示高血压是DR的危险因素[7,10]。本研究中，合并高血压的患者DR发病率更高，其中PDR患者SBP明显升高。然而，目前通过治疗高血压来降低DR风险的证据不足。有研究[16]提示，强化降压治疗可在一定程度降低DR的发病率，但并不能降低DR进展的风险。

在脂代谢方面，我们的研究提示DR组与无DR组患者相比、PDR组与NPDR组相比，更容易合并高脂血症，但因患者已使用降脂药物，所以各组间血脂水平无明显统计学差异。尽管在许多其他研究中，血脂与DR的关系并不一致[10,17-18]，但已有研究表明，视网膜毛细血管中的低密度脂蛋白外渗及其随后的氧化反应可能与DR的发生和发展有关[19]。既往研究[20-21]提示，视网膜硬性渗出物、DR的组成部分，以及随后的视力恶化与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇密切相关。

本研究提示，DN与DR/PDR相关，DN为PDR的影响因子，与既往研究结果相似[7,17]。有研究[10]提示，尿白蛋白排泄率增加为PDR的危险因素。我们认为DN与DR相关的原因为DN和DR同属于糖尿病微血管病变，发病机制类似。

我们的研究提示DR组患者eGFR降低，可能与该组患者与无DR组患者相比发病年龄相对较大、糖尿病病程较长导致入组时年龄相对较大有关。另外我们的研究提示吸烟与DR无关；校正了其他影响因素后，DPN也与DR无关。

目前关于T1DM视网膜病变危险因素的研究数据主要来自于高加索人群[22]，而我国尚缺乏类似研究。本研究具有一定局限性，包括：(1)样本量较小；(2)这是一个横断面研究；(3)这项研究的对象为单中心的同质人群，因此不能将结果推广到其他人群。可能需要多中心、大样本及较长时间的随访研究来阐明T1DM患者发生DR的影响因素。

综上所述，T1DM患者视网膜病变与糖尿病发病年龄较晚有关。糖尿病病程和高血糖是DR的主要影响因素。HbA1c与DR的发生相关，DN与PDR的发生相关。建议对T1DM患者进行多因素管理。