糖尿病患者衰弱危险因素的Meta分析

牛晓丹，张静，郭静波，阮海慧，迟俊婷，陶红霞，王艳红

（兰州大学 护理学院，甘肃 兰州 730000）

衰弱已成为糖尿病患者的第3大类并发症[1-2]。文献显示糖尿病患者的衰弱患病率远高于普通人群（19.3%vs 11.9%）[3]，衰弱（frailty）是指老年人生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的一种非特异性状态[4]。其核心特点是多个生理系统（神经肌肉、代谢及免疫系统等）的储备功能下降。临床表现为机体脆性增加，维持稳态的能力下降，面对各种应激时，发病和死亡的风险增加。衰弱与糖尿病患者不良结局有关，衰弱可增加糖尿病患者失能、入院、死亡、跌倒、损伤等的风险[5]。因此，了解其危险因素是增强防护的首要环节。本研究对糖尿病患者衰弱的危险因素进行Meta分析，旨为医护人员筛查高危人群并制定相应防预措施提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 资料来源及检索策略 计算机检索中国知网、维普、中国生物医学数据库、万方、PubMed、Web of Science、Cochrane Library数据库中从建库至2021年3月31日关于糖尿病患者衰弱的研究，不包括未公开发表刊物及灰色文献。本文以主题词加自由词的方式进行检索，中文检索式为（“糖尿病”OR“高血糖”）AND（“衰弱”OR“衰弱综合征”OR“虚弱”）。英文检索式为（“Diabetes Mellitus”OR“Diabetes Insipidus”OR “glucose intolerance”OR“Diabetes”OR“diabetic”OR “glycuresis”）AND （“frail*”OR“frailty syndrome”OR“Frailty”）。并以滚雪球的方式对纳入研究的参考文献进行追踪，避免文献的遗漏。以Pub Med数据库检索策略为例，具体见图1。

图1 Pub Med数据库检索策略

1.2 纳入标准 （1）文献类型：病例对照研究、队列研究或横断面研究，检索语言为中英文；（2）研究对象被明确诊断为糖尿病；（3）文献中须明确提及衰弱的测定方法或调查工具；（4）结局指标：文献原始数据提供OR值及95%CI或经数据转换可获得OR值及95%CI。

1.3 排除标准 （1）重复文献；（2）信息不完整以及数据无法进行转化的文献；（3）综述文献；（4）会议文献。

1.4 资料提取 由2名研究者根据纳入排除对所检索文献进行资料摘录及交叉核对。若意见不一致，及时翻阅原始资料。提取内容包括第一作者、发表年份、研究地点、研究类型、样本量、研究对象来源、研究对象年龄、衰弱评估工具、影响因素及其效应量。

1.5 文献质量评价 病例对照研究和队列研究的偏倚风险评价采用纽卡斯尔－渥太华量表（New Castle-Ottawa scale，NOS）[6]，满分9分，0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究。横断面研究采用目前国际通用的美国医疗保健研究与质量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）[7]制定的观察性研究评价工具，该工具包含11个条目，分别用“是”，“否”和“不清楚”作答。回答“否”或“不清楚”得0分，回答“是”得1分，条目总分11分，0～3分为低质量，4～7分为中等质量，8～11分为高质量。

1.6 统计学分析 采用Revman 5.3软件进行统计分析。最终效应指标用合并OR及95%CI表示，检验水准α=0.05。对合并数据进行异质性检验，若P≥0.10和I2≤50%，可认为各研究无明显统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，反之则采用随机效应模型。采用更换效应模型进行敏感性分析，通过对比验证分析结果的稳健性；通过对纳入文献最多的影响因素做漏斗图判断有无发表偏倚，若影响因素漏斗图分布较为集中且对称，则研究的发表偏倚控制较好。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果 通过检索共获得相关文献4 838篇（中文1 120篇，英文3 718篇）。根据纳入和排除标准进行筛选后（见图2），共纳入21篇研究（中文12篇、英文9篇），14篇横断面研究，4篇队列研究，3篇病例对照研究，共包含糖尿病患者6 937例，其中衰弱患者1 562例，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的质量评价 经评价，除1篇队列研究[27]为低质量外，其余21篇研究均为中等质量或高质量，具体见表2、表3。

表2 横断面研究的偏倚风险评价等级

表3 病例对照研究和队列研究的偏倚风险评价结果（分）

2.3 Meta分析结果 对13项影响因素进行Meta分析，结果显示，性别、文化程度、住院次数、25-羟基维生素D3、日常生活活动能力5个因素在各研究间不存在异质性，故采用固定效应模型，其余因素在各研究间存在异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，除了体质量、饮酒外，其余因素的合并OR值及95%CI均具有显著统计学意义，具体结果见表4。Meta分析结果显示，糖尿病患者衰弱的危险因素为高龄、女性、文化程度较低、糖化血红蛋白水平高、合并其他疾病、住院次数多、营养状况较差、日常生活活动能力较低和抑郁，而体质量和饮酒与糖尿病患者衰弱无关，运动和25-羟基维生素D3则为糖尿病患者衰弱的保护因素。

表4 糖尿病患者衰弱影响因素异质性检验及Meta分析结果

2.4 敏感性分析 对所纳入的影响因素分别用固定效应模型和随机效应模型估计合并OR值，结果接近，说明本次研究的结果基本可靠，具体见表5。

表5 2种模型对糖尿病患者衰弱影响因素的敏感性分析情况

2.5 发表偏倚 选取纳入研究中包含影响因素最多的糖化血红蛋白做漏斗图进行发表偏倚的判断，结果显示所有研究围绕中心线对称排列，发表偏倚不明显，对合并效应量的影响可以忽略，具体见图3。

图3 糖化血红蛋白的发表偏倚评价

3 讨论

3.1 糖尿病患者衰弱患病率 衰弱是糖尿病患者死亡的独立危险因素，本研究旨在探究糖尿病患者衰弱的危险因素，为有效预防糖尿病患者衰弱提供科学依据。共纳入21篇文献，研究样本量为113～998例，共6 937例。数据显示，糖尿病患者衰弱的患病率为22.5%，高于老年人衰弱的患病率12.8%[29]，这提示应该加强对糖尿病患者衰弱状况的重视，以避免患者不良健康结局。

3.2 糖尿病患者衰弱的危险因素 本研究结果显示，女性为糖尿病患者衰弱的危险因素，女性糖尿病患者患病率高于男性，这可能是由于女性绝经后胰岛素抵抗发生率明显升高[30]，从而抑制了可促进肌肉生长和蛋白质合成的胰岛细胞分泌胰岛素样生长因子-1（Insulin-Like Growth Factor 1，IGF-1），导致肌肉力量下降、蛋白质合成减少，进而导致衰弱的发生[20]。高龄为糖尿病患者衰弱的危险因素，糖尿病患者年龄越大，衰弱患病率越高，这与以往研究结果一致[29]，这可能是由于随着年龄增加，各器官系统发生退化，运动量减少、机体抵抗力下降以及机体激素水平发生变化，从而导致衰弱风险增加。较低的文化程度与糖尿病患者较高的衰弱患病率有关，以往的研究也显示，文化程度与老年人衰弱呈正相关[31-32]，这可能是由于文化程度高的人，一般都有较高的地位和收入，身体状况出现问题时会及时就医，对自己的健康状态更为重视，从而降低了发生衰弱的可能性。日常生活能力包括了日常起居的多项能力，是老年人生活能否自理的重要指标[33]，Fried等[34]研究发现日常生活能力障碍可导致患者衰弱，日常生活能力较低的患者，活动相对较少，从而增强了发生衰弱的可能性，这提示应该重视糖尿病患者日常生活能力的培养。运动是糖尿病患者衰弱的保护因素，运动时间越长，其发生衰弱的概率越小，靳瑜等[35]的研究也显示，运动干预可有效改善2型糖尿病患者衰弱状态，运动可以缓解老年人身体里肌肉衰减和含量下降速度，从而维持甚至增加肌肉力量[36]。但是由于老年人的健康状态不尽相同，在运动的频率和强度及类型需个性化的设计。

就疾病相关因素而言，本研究结果显示，高水平的糖化血红蛋白是糖尿病患者衰弱的危险因素，这可能是因为高血糖状态可通过抑制骨骼肌细胞能量代谢而造成肌肉收缩障碍，引起肌肉功能下降，从而导致衰弱的发生[37]，美国1项研究也显示，糖化血红蛋白≥8%会增加老年人肌肉减少症的风险[38]。合并其他病会增加糖尿病患者的衰弱风险，这与其他学者的研究结果一致[39]，其原因可能是合并其他病会加快机体各器官的功能衰退，使老年人机体处于慢性耗损状态，从而导致衰弱发生，这提示应密切关注合并其他疾病的糖尿病患者，并积极治疗和控制老年人的共患病。营养状况会影响糖尿病患者衰弱状况，学者Alfonso[40]表示，营养不良在衰弱发病机制中发挥着重要作用，其可以通过能量、蛋白质、肌酸等营养物质参与衰弱的发生发展，同时，营养干预也是预防衰弱，延缓衰弱发展的重要途径[41]。抑郁是糖尿病患者衰弱的危险因素，抑郁会加重患者的衰弱状态，糖尿病患者可能由于血糖波动等因素导致患者对自身健康状况的担忧，从而产生抑郁情绪，增加衰弱的风险。本研究显示，25-羟基维生素D3是糖尿病患者衰弱的保护因素，国外学者的研究也提示，低25-羟基维生素D3水平与衰弱风险增加相关，且是全因死亡率升高的预测因子[42]，低水平的25-羟基维生素D3会导致肌肉功能下降、肌少症可能是其与衰弱综合征的潜在联系[43]。

3.3 本研究的局限性及对未来的启示 本次Meta分析尚存在以下不足：只纳入中文及英文文献，未纳入其他语种文献，因此可能存在因漏检造成的偏倚。部分危险因素合并后存在高异质性结果，可能会对本研究结论产生偏倚。纳入的研究多为横断面研究，队列研究和病例对照研究较少，受设计类型限制，研究结论的可信度有限，今后应开展更多临床研究证实。

在今后糖尿病管理中应开展衰弱筛查，对女性、高龄、文化程度较低、日常生活活动能力低下，且营养状况较差、合并其他疾病的糖尿病患者，加强对其衰弱状况的重视，针对性的进行个体化的健康教育以提高患者健康素养，并积极采取运动、营养等干预措施，以预防甚至逆转衰弱的发生发展，避免不良健康结局，提高糖尿病患者生活质量。