抗肿瘤药物靶向制剂研究概况

摘要：大多数抗肿瘤药物受到缺乏选择性限制，进入人体循环杀灭肿瘤细胞同时，对正常细胞也有杀灭作用，因此肿瘤患者接受治疗后毒副作用明显。靶向制剂使用适宜载体材料制备，改良肿瘤药物的水溶性、半衰期以及生物利用度，让肿瘤药物的毒副作用大幅降低。本文主要分析抗肿瘤药物靶向制剂研究概况，为临床用药提供借鉴。

关键词：抗肿瘤药物;靶向制剂;研究概况

【中图分类号】R473.73  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2021）06-160-01

1.抗肿瘤药物被动靶向制剂

抗肿瘤药物被动靶向制剂又被称为自然靶向，药物使用脂质体、纳米粒、微球和乳剂药物载体，选择性进入人体网状内皮系统，人体吞噬细胞会将搭载有药物的药物载体作为外来异物吞噬。通过设计微粒粒径大小和表面性质，可得到靶向性不同的抗肿瘤药物被动靶向制剂，0.1-3μm粒径大小的药物载体可进入肝脏和脾脏发挥疗效，7-30μm粒径大小的药物载体可进入肺部发挥疗效。临床上，抗肿瘤药物被动靶向制剂属于研究成果最多一类靶向制剂。

脂质体可解决抗肿瘤药物稳定性差、溶解性差、人体内降解速度快以及刺激性强问题。人体的细胞膜含有大量的脂质，利用脂质体作为药物载体，细胞通过率高。以空间稳定脂质体为例，其表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物，赋予其更长的血液U型内环时间，在人体内的降解时间更长，具有良好的体内靶向作用[1]。

乳剂组织分布和脂质体类似，利用在肿瘤炎症部位选择性蓄积的特点，将抗肿瘤药物浓度提升至普通制剂10-20倍以上，复乳中小油滴对癌细胞亲和力强，对正常细胞亲和力差，靶向给药效果良好，随着乳剂和辅料生产工艺的改进，乳剂作为抗肿瘤药物载体有重大前景。

纳米粒又可称为毫微粒，直径通常低于1μm，低于人体内径最小4μm毛细血管，因此进入人体毛细血管非常容易，通过非胃肠途径给药能够达到缓释以及靶位释放抗肿瘤药物效果。

微球使用白蛋白、明胶以及聚脂制作为球形载药给药系统，微球直径一般为0.3-10μm，少数微球设计直径超过300μm。副作用较大的抗肿瘤药物被微球包裹，达到靶器官后可延缓药物释放，延长药效，降低给药次数，有效增加疗效，减少有毒抗肿瘤药物治疗剂量[2]。

2.抗肿瘤药物主动靶向制剂

抗肿瘤药物主动靶向制剂为主动寻找治疗靶区的药物转运系统，最早的抗肿瘤药物主动靶向制剂使用改变为例大小、表面电荷制剂以及结构组成的方法达到主动寻找治疗靶区效果，近年来通过修饰微粒表面让抗肿瘤药物表面和特定靶向细胞配体亲和力增加，达到更好定时、定位释放抗肿瘤药物效果，主动靶向载体有抗体、转铁蛋白和前体药物[3]。

抗体介导使用抗体和配体特异性结合的特性，让抗肿瘤药物导向特定组织和器官。研究中发现，蛋白毫微球包裹蒽环类抗肿瘤药物，微球表面修饰有抗乳腺癌但可控抗体，单抗导向作用进入癌变部位，物理扩散后可发挥治疗乳腺癌疗效。

受体介导主动靶向，利用特殊受体和特异配体的转移性，让抗肿瘤药物和配体成为共轭物，向特定组织完成药物转运。

前体药物能够让药物按照预定目标进入到器官或者组织当中，对于肝脏、脑部、肾脏和结肠肿瘤，使用前提药物对抗肿瘤药物进行局部化学修饰，能够提高药物生物利用度，同时还可降低毒副作用。

3.抗肿瘤药物物理化学靶向制剂

利用高分子材料在温度、PH值、光强度以及瓷强度变化结构改变的特性，可制备抗肿瘤药物物理化学靶向制剂。抗肿瘤药物物理化学靶向制剂，受到肿瘤局部环境变化影响，释放药物速率发生变化，达到较好的抗肿瘤效果。

磁敏感型靶向制剂主要组成部分有药物、磁铁粒子和骨架材料，该载药系统利用药物吸附作用，可口服或在外部磁场引导下注射，选择性到达肿瘤靶区。以紫杉醇为例，抗肿瘤活性好，但是水溶解度低，加上缺乏靶向性，直接注射治疗对健康组织毒性较大，使用磁靶向纳米载向系统，治疗胶质母细胞瘤，可穿过血脑屏障发挥疗效，对人体健康组织无影响。

溫度敏感性靶向制剂，利用温度敏感性聚合体材料作为载体材料，制成温敏型给药系统。喜树碱从喜树中提取的生物碱，脂溶性好，可选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ，阻止肿瘤细胞DNA和RNA复制合成，使用端羟基聚丁二烯作为疏水链端，值得共聚物，水溶液中形成胶束，可通过调节肿瘤局部温度达到控制释放药物的效果[4]。

PH敏感性靶向制剂，利用PH值变化释放肿瘤药物。正常组织和肿瘤微环境PH值有区别，肿瘤微环境PH值呈现微酸性，约为6.8，后肿瘤细胞内涵体PH值誉为5.0-6.5，聚合物中引入含氨基碱性聚合物，可开发PH响应性药物递送系统，是现在肿瘤微环境和内涵体中快速释放药物的作用。

4.结语

抗肿瘤药物靶向制剂对肿瘤患者高效低毒的治疗优势，使其成为众多制药公司重点研究方向，当前有大量的靶向制剂处在临床研究阶段。但是抗肿瘤药物靶向制剂也存在一些亟待解决的问题，例如脂质体的稳定性和包封率需要提高，避免泄露影响药效。乳剂稳定性和纳米粒径问题都需要解决。当前，寄希望于高分子材料和生物技术发展，利用免疫学、细胞生物学和药理学原理协同解决以上问题。理想的抗肿瘤药物靶向制剂需要符合靶向性、持续性、高效、低毒标准，可以预见未来肿瘤治疗领域抗肿瘤靶向制剂将起到重要作用。

参考文献：

[1]高金锁，王建冰，刘玮玮.第一代抗表皮生长因子受体靶向药物对驱动基因阳性非小细胞肺癌的临床疗效[J].中国临床研究，2021，34（03）：309-313+318.

[2]邹建华，董顺利，张晶晶，张熠.靶向NAC1同源二聚体小分子抑制剂NIC19鉴定及其与化疗药物协同抗肿瘤作用研究[J].中华肿瘤防治杂志，2020，27（03）：179-186.

[3]张艺璇，陈洁.抗血管生成靶向药物在胰腺神经内分泌肿瘤治疗中的应用及研究进展[J].中国普通外科杂志，2019，28（09）：1042-1047.

[4]邵建芳，董斌，张庆华.抗肿瘤血管生成靶向药物不良反应机制与处理进展[J].中国综合临床，2019（05）：478-480.

作者简介：冯强（1986-01-），男，汉族，硕士研究生，四川巴中人，助理研究员，研究方向：肿瘤病理。

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