低剂量rt-PA联合经颅多普勒超声辅助静脉溶栓治疗的临床研究

袁长红 吴晓宇 陈长春 王书陪 黎西 江艳柳 张璐 张卫

rt-PA是目前唯一被美国食品药品管理局（FDA）批准并推荐用于治疗急性缺血性卒中的一线溶栓药物，且经大型临床试验及安全性监测研究证实其于症状出现4.50 h内用于静脉溶栓治疗安全有效［1-2］。中华医学会神经病学分会《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［3］，以最近更新的美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）2019年《2018年急性缺血性卒中的早期治疗指南》［4］均推荐标准剂量（0.90 mg/kg，总剂量≤90 mg）rt-PA静脉溶栓治疗，但上述两项“指南”所推荐的溶栓剂量不仅血管再通率低且存在较高的颅内出血并发症。考虑到不同地域人群存在的差异，日本学者尝试采用低剂量rt-PA（0.60 mg/kg，总剂量≤60 mg）治疗急性缺血性卒中，并经大样本临床试验证实其有效性及安全性与标准剂量相当［5］。多项研究证实，低剂量rt-PA静脉溶栓的疗效虽不及欧美“指南”推荐的标准剂量，但可能会降低颅内出血风险［6-8］。Alexandrov等［9］的研究表明，标准剂量rt-PA联合经颅多普勒超声（TCD）辅助静脉溶栓具有改善患者预后之功效。但目前有关低剂量rt-PA联合TCD辅助静脉溶栓治疗的临床研究鲜有报道，其疗效是否优于单独低剂量或标准剂量rt-PA静脉溶栓有待临床研究的验证，本研究旨在探讨低剂量rt-PA联合经TCD辅助静脉溶栓的疗效及安全性。

对象与方法

一、研究对象

1.纳入标准 （1）急性缺血性卒中诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［10］标准。（2）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［10］推荐的发病4.50 h内静脉溶栓治疗的适应证与禁忌证。（3）英国牛津郡社区脑卒中项目（OCSP）分型排除后循环梗死型、腔隙性梗死（LACI）型并符合大脑中动脉（MCA）梗死特点。（4）年龄18～80岁。（5）本研究经安徽省第二人民医院伦理委员会审核批准（批准文号：2018SEYL029），患者及其家属对研究项目知情并签署知情同意书。

2.排除标准 （1）不能配合TCD检查，颞窗声透不良无法行TCD监测。（2）溶栓后24～48 h经头部CT或MRI检查证实为非前循环梗死。（3）行桥接血管内介入治疗者。（4）既往脑梗死病史遗留明显后遗症，同时合并有严重心功能或肝肾功能障碍等基础病变影响康复锻炼效果者。

3.一般资料 纳入2016年7月至2019年5月经我院神经内科确诊的急性缺血性卒中并接受rt-PA静脉溶栓治疗患者共187例，排除桥接血管内介入治疗23例、不能完成TCD持续监测14例、发病至静脉溶栓时间＞4.50 h者6例，溶栓治疗后复查头部CT或MRI证实为后循环梗死5例，最终纳入139例患者。其中，男性85例，女性54例；年龄18～80岁，平均（65.13±8.61）岁；体重43～100 kg，平均为（66.55±9.12）kg。合并高血压者占66.19%（92/139）、糖尿病35.25%（49/139）、冠心病17.99%（25/139）、既 往 脑 梗 死19.42%（27/139）、房 颤24.46%（34/139）、痛风20.86%（29/139）、高脂血症16.55%（23/139）；不良嗜好占比吸烟26.62%（37/139）、饮酒18.71%（26/139）；发病前曾服用降压药者占50.36%（70/139）、抗 血 小 板 药30.94%（43/139）、抗 凝 药8.63%（12/139）、他汀类调脂药23.74%（33/139）。本研究患者溶栓治疗前改良Rankin量表（mRS）评分均为0。采用随机数字表法分为低剂量组（47例）、标准剂量组（46例）和低剂量联合TCD组（联合治疗组，46例）。

二、研究方法

1.治疗方法 （1）静脉溶栓：本研究3组患者均予以rt-PA静脉溶栓治疗，其中标准剂量组rt-PA剂量为0.90 mg/kg，总剂量≤90 mg；低剂量组和联合治疗组rt-PA剂量均为0.60 mg/kg，总剂量≤60 mg。给药方法为10%静脉注射，其余90%于1 h内静脉滴注完。（2）TCD监测：联合治疗组患者在静脉溶栓治疗的同时行TCD持续监测，Doppler-Box多普勒超声仪和2 MHz多深度脉冲探头均为德国DWL公司产品。患者仰卧位，以多普勒超声头架将2 MHz探头固定于双侧颞部，扫描参数设定为能量60%、增益15～25 dB、取样容积30 mm，调整探头角度获取最佳大脑中动脉血流信号，深度调至大脑中动脉狭窄或闭塞信号最明显处，于溶栓治疗开始后持续监测2 h大脑中动脉狭窄或闭塞部位血流变化情况，操作者始终监视屏幕并观察患者异动情况，适时调整探头角度，以获取最佳探测信号。标准剂量组和低剂量组患者亦佩戴超声头架，但仅在溶栓前及溶栓后2 h检测2次大脑中动脉血流情况，每次持续时间＜3 min。

2.观察指标 （1）基线资料收集：所有患者均于静脉溶栓治疗前完成生命体征测量，以及血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、尿酸、同型半胱氨酸（Hcy）、溶栓前血糖等指标的实验室检查。入院时采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）［11］评价患者神经功能缺损程度（意识、语言、运动功能、感觉缺失、视野缺损、眼球运动、协调功能、忽视及构音等），总评分为42，分值越高代表神经功能缺损程度越严重。记录患者发病至溶栓治疗时间、入院至开始静脉溶栓时间［门-针时间（DNT）］。（2）基线血管情况以及再通评估：根据2001年Demchuk等［12］提出的TCD评估脑血管再通分级标准脑缺血溶栓血流分级（TIBI），将大动脉病变远端残留血流检测结果共分为6级。其中，0级，无血流信号、有噪音但无搏动波；1级，血流信号微弱，收缩期小波，舒张期无血流；2级，血流信号低钝，上升速度减慢，频谱圆钝、低平，舒张期呈正向血流，搏动指数（PI）＜1.20；3级，血流信号呈低速，血流上升正常，舒张期呈正向血流，平均血流速度下降超过对侧30%；4级，血流信号狭窄，平均血流速度＞80 cm/s且超过对侧30%；5级，呈正常血流信号，与对侧比较平均血流速度差不超过30%，两侧频谱相似。根据TCD血流速度和频谱形态评价闭塞血管再通程度，血流速度及频谱形态恢复正常（TIBI分级5级）为完全再通；与溶栓治疗前相比，血流速度下降超过20 cm/s或残余血流检测＞TIBI分级1个级差（如从无到微弱、微弱到低钝等信号改善）为部分再通。完全再通与部分再通数值相加，计算总血管再通率。（3）安全性评价：于溶栓后24～48 h评价症状性颅内出血（SICH）发生率及溶栓后90 d病死率，经溶栓治疗症状好转或无恶化患者，溶栓后24～48 h通过头部CT或MRI观察是否发生出血性转化（HT）；症状恶化者则通过头部CT统计症状性颅内出血发生率，凡于溶栓治疗过程中发生者即刻终止治疗，回归于相应研究组参加最终的结果统计。症状性颅内出血按照美国国立神经病学与卒中研究所（NINDS）rt-PA研究标准［13］，溶栓后复查头部CT提示脑出血并且出现神经功能缺损症状和体征。（4）预后评价：溶栓后2 h评价并记录不同剂量组患者NIHSS评分；mRS量表［14］评价发病90 d后生活自理能力，总评分为6，0～2表示生活能够自理，评分越高生活自理能力越差，死亡为6。

3.统计分析方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，采用χ2检验。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间的比较采用单因素方差分析，不同处理组之间的两两比较行LSD-t法；呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，采用Kruskal-Wallis秩和检验，两两比较行Mann-WhitneyU检验。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

结 果

本研究对不同处理组基线资料进行比较，结果显示，3组患者年龄、性别、体重、血管危险因素（高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死、房颤、痛风、高脂血症、吸烟、饮酒）、发病前服用药物（降压药、抗血小板药、抗凝药、他汀类药物）、入院时血压、实验室指标（血清LDL-C、HDL-C、TC、TG、尿酸、Hcy、溶栓前血糖）、基线NIHSS评分、发病至溶栓时间、入院至开始静脉溶栓时间等差异无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 不同处理组患者基线资料的比较Table 1. Comparison of baseline data among 3 groups

联合治疗组患者溶栓后的血管再通率高于标准剂量组（P=0.037）和低剂量组（P=0.030），溶栓后2 h NIHSS评分低于标准剂量组（P=0.046）和低剂量组（P=0.026），标准剂量组血管再通率（P=0.937）、溶栓后2 h NIHSS评分与低剂量组之间差异无统计学意义（P=0.735）。低剂量组、联合治疗组SICH发生率（P=0.017，0.024）和90 d病死率（P=0.005，0.016）均低于标准剂量组，差异具有统计学意义；联合治疗组SICH发生率（P=0.985）和90 d病死率（P=0.976）与低剂量组之间差异无统计学意义（表2，3）。

表2 不同处理组患者临床转归的比较Table 2. Comparison of clinical outcome indicators among 3 groups

讨 论

2016年，ENCHANTED研究（Enhanced Controlof Hypertension and Thrombolysis Stroke Study）［8］对发病4.50小时内rt-PA标准剂量（0.90 mg/kg，总剂量≤90 mg）和低剂量（0.60 mg/kg，总剂量≤60 mg）治疗急性缺血性卒中疗效的差异进行比较，发现低剂量组疗效虽不如标准剂量组但症状性颅内出血发生率明显降低。目前低剂量rt-PA静脉溶栓的研究报道主要见于亚洲人群，大多数研究认为，低剂量rt-PA治疗急性缺血性卒中的疗效虽不如标准剂量，但症状性颅内出血发生率有所降低［6-8，15-16］。本研究结果显示，发病4.50小时内采用低剂量rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的血管再通率、溶栓后2小时NIHSS评分比例与标准剂量相当，但症状性颅内出血发生率和90天病死率均低于标准剂量，与以往研究结果基本一致。

表3 不同处理组患者临床转归的两两比较Table 3. Pairwise comparison of clinical outcome indicators of different groups

张敏等［17］的研究显示，急性前循环梗死患者行rt-PA静脉溶栓治疗时，TIBI分级能够有效反映溶栓治疗效果并有助于判断预后，TIBI分级越高，患者预后越好。

Tsivgoulis等［18］采用TCD监测颅内血管狭窄致急性缺血性卒中患者血管内介入治疗时的血流变化，并比较基于TCD的TIBI分级评价血管再通率的可靠性，其结果显示，TCD诊断血管完全再通的灵敏度为92%、特异度为52%、总准确率为88%。以上研究提示，在静脉溶栓治疗过程中通过TCD持续监测血流变化，辅助溶栓并监测血管狭窄部位血流及血管再通情况是可行的。

2000年，Alexandrov等［9］采用标准诊断用TCD（探头频率2 MHz）监测rt-PA溶栓血管再通率，结果显示，治疗后早期血管再通率及部分急性缺血性卒中患者症状迅速缓解效果明显高于预期，提示TCD持续监测可能具有促进静脉溶栓治疗效果的潜在价值。为了验证这一推测，2004年Alexandrov等［19］通过一项多中心随机对照临床试验探讨rt-PA联合TCD对于急性缺血性卒中患者的溶栓疗效，纳入的126例急性缺血性卒中患者被随机均分为试验组和对照组，均于发病3小时内接受rt-PA治疗，其中试验组在rt-PA开始给药同时即予以2小时的TCD监测，结果显示，试验组患者溶栓后2小时内获得完全血管再通率明显高于对照组［49.21%（31/63）对30.16%（19/63）］，发病3个月后试验组患者临床症状改善程度亦明显优于对照组，症状性颅内出血发生率与对照组无差异，均为4.76%（3/63）。由于低频超声更易穿透颅骨，可将超声能量传递至颅内血管，故有研究应用300 kHz的低频TCD辅助rt-PA静脉溶栓治疗，但尚未至试验终点即因脑出血发生率显著高于预期而被提前终止［20］，推测可能是低频超声波易在颅内反射形成热点效应，使颅内微血管机械变形、血-脑屏障破坏，从而增加颅内出血风险。因而目前仅频率为2 MHz的诊断用TCD获得FDA批准用于辅助溶栓治疗。本研究标准剂量组、低剂量组和联合治疗组完全血管再通率分别为19.57%（9/46）、19.15%（9/47）和26.09%（12/46），均 低 于Alexandrov等［19］的研究结果，可能与本研究入组病例均为发病4.50小时内的急性缺血性卒中患者，而Alexandrov等［19］研究所选病例为发病3小时内患者有关。本研究联合治疗组溶栓后血管再通率和溶栓后2小时NIHSS评分明显低于标准剂量组和低剂量组，且症状性颅内出血发生率和90天病死率明显低于标准剂量组，与低剂量组之间亦无明显差异，提示低剂量rt-PA联合TCD辅助静脉溶栓治疗可提高血管再通率，且不增加症状性颅内出血和死亡风险。本研究为单中心研究，样本量较小，仍需大样本、多中心、前瞻性临床研究加以验证。

利益冲突 无