麝香保心丸联合替格瑞洛对CYP2C19*2、*3基因携带者PCI术后心功能、炎症反应的影响

宋 智，陈录清，王丽娜，刘志隆 （广东省湛江中心人民医院心内二科，广东湛江 524045）

氯吡格雷主要代谢基因CYP2C19*2、*3 的突变可导致氯吡格雷抵抗，从而使患者不能获益[1]，而替格瑞洛可迅速、强效地抑制血小板聚集，CYP2C19 基因是否突变对其均无影响，故常用于治疗因CYP2C19基因突变而导致氯吡格雷抵抗的患者[2]。研究表明麝香保心丸具有改善氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集率和血小板抑制率等疗效[3]。然而，携带CYP2C19*2、*3 基因患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后采用麝香保心丸联合替格瑞洛是否取得更好的疗效？目前暂未阐明。本研究通过探讨麝香保心丸联合替格瑞洛在携带CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 术后的应用价值，以期为携带CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 术后的治疗提供依据。

1 资料和方法

1.1 病例与分组

选取2018 年5 月至2020 年7 月在湛江中心人民医院心内科行PCI术患者100例作为研究对象。本研究经本院伦理委员会批准（编号ZXY2018036）。所有患者均签署知情同意书。纳入标准：（1）首次行PCI 术的急性ST 段抬高型心肌梗死者；（2）CYP2C19*2、*3基因携带者；（3）年龄<80岁。排除标准：（1）严重肝肾功能不全者；（2）对本研究使用药物不能耐受者或有禁忌证者；（3）合并动脉瘤、主动脉夹层者；（4）血液病、出血性疾病、严重出血倾向者；（5）合并严重心肌病、心脏瓣膜、心肌炎的患者；（6）妊娠期或者哺乳期者；（7）恶性肿瘤或预期寿命<1 a者。采用随机数字表法把患者分为对照组和观察组，每组50例。对照组患者发病至介入开始时间为（2.0±0.7）h，年龄（55.9±7.7）岁，男35例，高血压24例，糖尿病18例，吸烟26例，高血脂21例，血管病变数目≥2支者32例；观察组患者发病至介入开始时间为（1.9±0.8）h，年龄（56.4±8.6）岁，男30 例；高血压27 例，糖尿病16 例，吸烟32例，高血脂17 例，血管病变数目≥2 支者27 例。两组上述情况差异无统计学意义（P>0.05），其他情况见表1。

表1 3组患者的一般情况比较 （例）

1.2 治疗方法

两组PCI 术均由同一团队完成，术前均服用替格瑞洛（AstraZeneca AB，国药准字J20171080）180 mg。术后两组均皮下注射那屈肝素钙（烟台东城北方制药有限公司，国药准字H20153155）6150IU，1 次/12h，疗程均是1 周。两组治疗方案不同的是：对照组PCI 术后均给予替格瑞洛90 mg，每天2 次。观察组在对照组的基础上给予麝香保心丸（上海和黄药业有限公司，国药准字Z31020068），每次2 粒，3 次/d。两组疗程均为3 个月。其他按规范冠心病二级预防方案进行防治。

1.3 观察指标及评价标准

检测对比两组的心功能指标【左心室射血分数（LVEF）、肌酸激酶（CK）、N‑末端B 型利钠肽前体（NT‑proBNP）】、冠状动脉微循环指标【冠状动脉血流储备（CFR）和微循环阻力指数（IMR）】、炎症因子水平【肿瘤坏死因子‑α（TNF‑α）、白细胞介素‑6（IL‑6）、高敏C 反应蛋白（hs‑CRP）】。统计术后3 个月内的主要心血管不良事件（MACE）和不良反应。采用美国飞利浦IE33 型彩色多普勒超声诊断仪检测LVEF、CFR 和IMR。CK、NT‑proBNP 的检测方法如下：取2 mL 静脉血，置入含EDTA 抗凝剂的真空试管中，混匀抗凝后均采用荧光免疫法进行检测。采用双夹心抗体酶联免疫吸附法检测TNF‑α、IL‑6和hs‑CRP，其中TNF‑α和IL‑6的检测由广州金域医学检验中心完成。

1.4 统计学处理

选用SPSS22.0软件，计量资料以表示，采用t检验。计数资料采用频数和百分比表示，采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能指标

两组患者术后3个月的NT‑proBNP和CK 水平均低于同组入院前，而LVEF 高于同组入院前，且以观察组更为显著（P<0.05或0.01），见表2。

表2 两组心功能指标比较 (，n=50)

表2 两组心功能指标比较 (，n=50)

与同期对照组比较：aP<0.05；与同组入院前比较：bP<0.01

2.2 冠状动脉微循环指标

两组患者术后3 个月的CFR 高于同组入院前，而IMR 低于同组入院前，且观察组更为显著（P<0.01），见表3。

表3 两组冠状动脉微循环指标比较 (，n=50)

表3 两组冠状动脉微循环指标比较 (，n=50)

与同期对照组比较：aP<0.01；与同组入院前比较：bP<0.01

2.3 炎症因子水平

两组患者术后3 个月的TNF‑α、IL‑6、hs‑CRP 水平均明显低于入院前，且以观察组更为显著（P<0.01），见表4。

表4 2组炎症因子水平比较 (，n=50)

表4 2组炎症因子水平比较 (，n=50)

与对照组比较：aP<0.01；与入院前比较：bP<0.01

2.4 MACE

两组在观察期内未发现死亡病例。观察组的MACE总发生率明显低于对照组（P<0.05），见表5。

表5 两组MACE比较 (例)

2.5 不良反应

两组不良反应发生率的差异无统计学意义（P>0.05），见表6。

表6 两组不良反应比较 例(%)

3 讨论

NT‑proBNP是评估心功能分级、心肌缺血损伤范围和预后指标[4]，而CK 存在于心肌细胞中，是评价心肌损伤程度的标志物[5]，LVEF 也与急性ST 段抬高型心肌梗死患者的心功能关系密切[6]。与入院前相比，两组患者术后3个月的NT‑proBNP和CK 水平均明显降低，而LVEF 明显升高，提示两种用药方案均有显著疗效，这可能与患者无论是否携带CYP2C19 功能缺失等位基因，替格瑞洛均能明显抑制血小板集聚，减轻心肌和血管内皮损伤，促进心肌修复和改善心肌血供有关[7‑8]。与对照组相比，观察组患者术后3 个月的NT‑proBNP 和CK 水平均明显降低，而LVEF 明显升高，提示麝香保心丸联合替格瑞洛能提高携带CYP2C19*2、*3 基因患者的PCI 术预后，分析原因可能如下：麝香保心丸可改善左心室顺应性，促进冠脉循环和血管新生，同时也能降低左心室重构发生率，改善心功能，特别是中西医药物联合使用后可达到相辅相成和相得益彰，能明显提高临床疗效[5]。

PCI 围手术期微循环障碍和心肌损伤可达11.5%～37.0%，其导致靶血管区域血流减慢，心肌血流灌注减少，进而影响PCI的临床疗效和冠心病患者的临床预后[9]。任何原因导致的冠状动脉微循环结构和(或)功能异常均可影响冠状动脉血流自动调节，进而导致CFR 受损，因此CFR 值可反映患者冠状动脉微循环的情况[10]。IMR 是一种定量评估微循环功能的方法，并且已证实急诊冠脉介入术后的ST 段抬高型心肌梗死患者IMR 与微血管阻力关系密切[11]。与入院前相比，两组患者术后3 个月的CFR 明显升高，而IMR 明显降低，提示两种方案均能改善携带CYP2C19*2、*3 基因患者的冠状动脉微循环，这可能与替格瑞洛无需肝脏代谢激活，不受CYP2C19 基因多态性影响，可迅速对血小板产生作用，作用强、个体差异小，PCI 术后的微栓子形成概率低有关[12]。与对照组相比，观察组术后3 个月的CFR 明显升高，而IMR明显降低，提示麝香保心丸联合替格瑞洛能进一步改善携带CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 术后的冠状动脉微循环。分析原因如下：麝香保心丸的主要成分为麝香、人工牛黄、人参、肉桂、苏合香、蟾酥和冰片。现代药理研究表明：人参能抑制血小板聚集，麝香保心丸联合替格瑞洛能使用可进一步降低血小板活化程度，而苏合香酯和冰片可解除冠状动脉痉挛，蟾酥能增加冠状动脉血流量[13]，因此观察组的微循环改善程度明显大。

携带CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 术后的炎症因子水平明显高于携带野生型CYP2C19 基因患者，而炎性因子能够增强血小板的活化状态，促进血小板聚集形成血栓，进而严重影响患者的预后，因此降低携带CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 术后的炎症因子水平具有重大的临床意义[14]。两组患者术后3 个月的TNF‑α、IL‑6、hs‑CRP 水平均明显低于入院前，这可能与替格瑞洛可通过抑制NOX4/ROS/NF⁃κB 信号通路轴下调炎症因子及氧化应激水平有关[15]。观察组患者术后3 个月的TNF‑α、IL‑6、hs‑CRP 水平均明显低于对照组，提示麝香保心丸联合替格瑞洛能进一步下调携带CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 术后的炎症因子。分析原因如下：麝香保心丸的成分人参、冰片和蟾蜍均能显著抑制机体氧自由基的生成，改善微循环，减轻炎症反应[4,16]。现代药理研究也表明：麝香保心丸能下调MCP‑1/CCR2 mRNA在主动脉的表达，抑制血清低密度脂蛋白上升，进而减少局部炎症反应[17]。观察组的MACE总发生率明显低于对照组，这可能与麝香保心丸在保护心血管系统方面具有多效作用（例如：减轻炎症反应和血脂异常，促进血管生成，改善内皮功能障碍，抑制血管平滑肌细胞增殖和心脏重塑等）有关。两组不良反应发生率差异无统计学意义，提示麝香保心丸不增加患者的不良反应。

综上所述，麝香保心丸联合替格瑞洛可改善携带CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 术后的心功能和冠状动脉微循环，同时也可减轻炎症反应，降低MACE 发生率。