溴己新联合头孢呋辛钠治疗小儿肺炎有效性和安全性meta分析

李珊珊，张嘉俊，张欣月，李江娅，梁丽菊，林浩畅，宋文彬，宋沧桑，翁稚颖*（.昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，昆明 650500；.昆明市第一人民医院药学部，昆明 65005）

肺炎是由病原体等引起的肺部炎症，常见于婴幼儿[1]，临床表现为发热、咳嗽、气喘、肺部湿啰音等，是儿童常见的呼吸系统疾病之一[2-3]。小儿肺炎的发病率和死亡率高[4-5]，若不及时治疗，会影响儿童的生长发育[6]。小儿肺炎的治疗主要以排痰、止咳、抗感染等对症治疗为主，其中溴己新、维生素C、头孢呋辛钠等是临床上常用的治疗药物。溴己新可直接作用于支气管腺体，使痰液变稀，易于咳出。头孢呋辛钠是一种杀菌性的头孢菌素类抗菌药物，可抵抗大多数的β-内酰胺酶，并对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有效[7-8]。

近年，有研究表明溴己新联合头孢呋辛钠治疗小儿肺炎方面有较好的疗效，但由于样本量不一、甚至有结果相反的报道，其疗效在临床上仍存在争议。因此，本文通过检索国内外相关的文献，对其进行meta分析，探讨溴己新联合头孢呋辛钠治疗小儿肺炎的有效性和安全性，以期为临床合理用药提供循证参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的有关溴己新联合头孢呋辛钠治疗小儿肺炎的随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 符合临床诊断标准的小儿肺炎患者[9]。

1.1.3 干预措施 试验组采用溴己新联合头孢呋辛钠进行治疗，对照组采用维生素C联合头孢呋辛钠进行治疗。

1.1.4 结局指标 ① 临床总有效率[临床总有效率＝（治愈＋显效＋有效）例数/总例数×100%]；② 咳嗽消失时间；③ 退热时间；④ 肺部湿啰音消失时间；⑤ 白细胞恢复正常时间；⑥不良反应发生率。

1.1.5 排除标准 ① 先兆肺炎、罹患心脏病患儿；②年龄＞14岁；③ 心脏疾病、肝肾功能不全、神经损伤、药物过敏、临床资料不全以及依从性差的患儿；④ 不能获取全文或无法提取有效数据的文献或综述；⑤ 重复发表、单臂研究文献；⑥试验设计不严谨的文献。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane、PubMed、Embase、CBM、CNKI、VIP、WanFang数据库，检索时间为2010年1月至2020年7月。中文检索词：“溴己新”“肺炎”“儿童”等；英文检索词：“Bromhexine”“Pneumonia”等。检索采用主题词结合自由词的方式进行检索。中文检索式：主题（溴己新＋必嗽平＋盐酸溴苄环已胺＋盐酸溴乙胺）*主题（肺炎＋支原体肺炎＋慢性阻塞性肺炎＋支气管肺炎＋胸膜肺炎）*主题（儿童＋幼儿＋小儿＋未成年人＋婴儿＋青少年＋新生儿＋患儿）；英文检索式：（“Pneumonia”[MeSH Terms] AND “Bromhexine”[MeSH Terms]）AND “Child”[MeSH Terms]。

1.3 文献资料提取和质量评价

由2位评价者独立根据纳入与排除标准筛选文献并交叉核对，有分歧的征求第3位评价者意见。提取文献资料包括第一作者、发表年份、例数、性别、年龄、疗程、结局指标等。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具，对纳入文献质量进行评价，包括随机序列的产生和分配隐藏；对研究者和受试者是否施盲；研究结局盲法的评价；结局数据是否完整性；选择性报告研究结果及其他偏倚来源；每个条目均根据具体情况按“低风险”“高风险”和“不清楚”这三个等级进行评价[10-11]。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.3软件对结局指标进行统计分析，二分类资料采用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）表示，连续性资料采用均数差（MD）及95%CI表示。对纳入研究的结局指标进行异质性检验（采用卡方检验和I2检验），若存在异质性（P＜0.1，且I2＞50%），进一步分析异质性的来源，如果存在明显的异质性则进行亚组分析或敏感性分析，排除明显的临床异质性和统计学异质性后，采用随机效应模型进行分析。相反，则采用固定效应模型进行分析。采用Stata 15.1软件进行Begg和Egger检验以评价发表偏倚，并对结果进行敏感性评价。采用漏斗图判断文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本信息

初检获得文献563篇，根据纳入和排除标准，最终纳入23篇RCT[12-34]。文献筛选流程图见图1。共2638例患儿，试验组和对照组各1319例，纳入研究基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

表1 纳入研究的基本信息Tab 1 Baseline characteristics of included studies

2.2 纳入研究方法学质量评价

纳入23项RCT[12-34]均提及随机分配方式，其中8项RCT[14，16-17，21-23，29，34]采用随机数字法，1项RCT[18]采用电脑随机法，剩余的14项RCT[12，13，15，18-20，24-28，30-33]随机方法均未进行详细的描述；2项RCT[19，26]采用了双盲，剩余的均未说明是否实施盲法；所有RCT[12-34]均未描述是否采用分配隐藏；所有RCT[12-34]患儿的年龄、性别等基线一致。采用Cochrane风险偏倚进行评估，见图2、3。

图2 偏倚风险图Fig 2 Bias risk graph

图3 偏倚风险条形图Fig 3 Bar graph of bias risk

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率 23项研究[12-34]均对临床总有效率进行了评价，异质性检验（P＝1.00，I2＝0%），采用固定效应模型分析。Meta结果显示临床总有效率方面，试验组显著优于对照组，差异具有统计学意义[RR＝1.18，95%CI（1.15，1.21），P＜0.000 01]，见图4。

图4 临床总有效率的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest diagram of clinical total effective rate

2.3.2 咳嗽消失时间 本文共纳入15项研究[12-16，18，20-23，25-26，28-29，33]对咳嗽消失时间进行了评价，异质性检验（P＜0.000 01，I2＝90%），采用随机效应模型分析。结果显示咳嗽消失时间方面，试验组显著优于对照组，差异具有统计学意义[MD＝－1.99，95%CI（－2.34，－1.64），P＜0.000 01]，见图5。

图5 咳嗽消失时间的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest diagram of cough disappearance time

2.3.3 退热时间 本文共纳入15项研究[12-16，18，20-23，25-26，28-29，33]对退热时间进行了评价，异质性检验（P＜0.000 01，I2＝82%），采用随机效应模型分析。结果显示在退热时间方面，试验组显著优于对照组，差异具有统计学意义[MD＝－1.48，95%CI（－1.68，－1.28），P＜0.000 01]，见图6。

图6 退热时间的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest diagram of antipyretic time

2.3.4 肺部湿啰音消失时间 本文共纳入14项研究[12-16，18，20-23，25-26，28-29]对肺部湿啰音消失时间进行了评价，异质性检验（P＜0.000 01，I2＝75%），采用随机效应模型分析。结果显示肺部湿啰音消失时间试验组显著少于对照组，差异具有统计学意 义[MD＝－2.26，95%CI（－2.52，－1.99），P＜0.000 01]，见图7。

图7 肺部湿啰音消失时间的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest diagram of the disappearance of pulmonary wet rales

2.3.5 白细胞恢复正常时间 本文共纳入5项研究[18，22，26，33-34]对白细胞恢复正常时间评价，异质性检验（P＝0.40，I2＝2%），采用固定效应模型进行分析。结果显示白细胞恢复正常时间方面，试验组显著优于对照组，差异具有统计学意义[MD＝－2.25，95%CI（－2.52，－1.99），P＜0.000 01]，见图8。

图8 白细胞恢复正常时间的meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis forest diagram of time for white blood cells return to normal

2.3.6 不良反应发生率 14项研究[12-13，17-23，25，27-30]对不良反应发生率进行评价，各组间无异质性，采用固定效应模型分析。结果显示：① 总不良反应发生率方面，试验组显著优于对照组，差异具有统计学意义[RR＝0.59，95%CI（0.42，0.82），P＝0.002]；② 亚组分析显示：皮疹[RR＝0.67，95%CI（0.37，1.20），P＝0.18]、恶心呕吐[RR＝0.61，95%CI（0.33，1.13），P＝0.12]、局部疼痛[RR＝0.40，95%CI（0.08，2.03），P＝0.27]、腹泻[RR＝0.88，95%CI（0.32，2.36），P＝0.79]不良反应方面两组间差异无统计学意义；头晕不良反应方面两组间差异有统计学意义[RR＝0.33，95%CI（0.11，1.01），P＝0.05]，见图9。

图9 不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis forest diagram of the incidence of adverse reactions

2.4 敏感性分析

2.4.1 临床总有效率敏感性分析 选择纳入RCT最多的临床总有效率进行敏感性分析，逐一剔除单篇RCT后再进行RR合并效应量的，meta分析，结果显示：与剔除之前比较，差异无统计学意义，说明本次研究所得结论具有一定的稳定性。见图10。

图10 敏感性分析Fig 10 Sensitivity analysis

2.4.2 咳嗽消失时间敏感性分析 剔除3项RCT后[13，21，23]，无异质性（P＝0.11，I2＝35%），采用固定效应模型分析，结果显示：与剔除之前比较，差异无统计学意义[MD＝－2.22，95%CI（－2.38，－2.05），P＜0.000 01]。

2.4.3 退热时间敏感性分析 剔除6项RCT后[12，18，20-21，25，29]，无异质性（P＝0.19，I2＝29%），采用固定效应模型分析，结果显示：与剔除之前比较，差异无统计学意义[MD＝－1.29，95%CI（－1.42，－1.16），P＜0.000 01]。

2.4.4 肺部湿啰音消失时间敏感性分析 剔除2项RCT后[21，23]，无异质性（P＝0.49，I2＝0%），采用固定效应模型分析，结果显示：与剔除之前比较，差异无统计学意义[MD＝－2.44，95%CI（－2.58，－2.30），P＜0.000 01]。

2.5 发表偏倚分析

选取总有效率绘制漏斗图，考察是否存在发表偏倚，见图11。大部分数据点分布在倒漏斗图的中上方，且均落在漏斗图范围内。结果显示，Egger偏倚检验得出P＝0.001（＜0.05），Begg偏倚检验得出P＝0.002（＜0.05），提示本研究的临床总有效率存在一定的发表偏倚。

图11 总有效率的漏斗图Fig 11 Funnel chart of total clinical effectiveness

3 讨论

儿童气道狭窄，免疫系统和咳嗽功能尚未完全成熟，当气道内有黏液时，容易造成气管堵塞，引起呼吸困难等问题。溴己新是一种祛痰药，被广泛用于治疗呼吸系统疾病[35-38]，可竞争性结合细胞受体血管紧张素转换酶-2，促进肺内源性活性物质的释放，从而降低痰液黏度并排出[39-41]。此外，溴己新还可以降低肺泡表面张力，改善支气管黏膜纤毛区及物纤区对痰液的输送。

本研究结果显示：试验组患儿的临床总有效率显著高于对照组，并且可以显著缩短患儿的咳嗽消失时间、退热时间、肺部湿啰音消失时间以及白细胞恢复正常时间。这提示溴己新联合头孢呋辛钠治疗小儿肺炎在临床上是可行的，可以提高临床的治疗效果。在安全性方面，试验组的不良反应主要表现在皮疹、恶心呕吐、头晕、腹泻以及局部疼痛这几个方面，症状都较轻，减量或停药后可消失，均未见严重的不良反应发生，且过程中出现的总的不良反应少于对照组，提示其临床治疗的安全性更高，更适用于儿童。

本次研究存在以下的局限性：

① 纳入的RCT均为中文文献，方法学质量普遍不高，可能存在语言的发表偏倚；所有的RCT均未对选择偏倚的分配隐藏做出描述，如若不实施分配隐藏容易导致选择性偏倚；14项RCT随机方法均未进行详细的描述。② 研究对象均为中国人，对于其他国家、种族患儿的有效性和安全性有待进一步验证。③ 纳入文献数量和研究对象有限，试验设计不规范，降低了系统评价的推荐等级和证据强度。④ 漏斗图呈现非对称性，提示可能存在一定的发表偏倚，因此需加强灰色文献的检索，并期待更多高质量临床RCT的开展。⑤ 部分结局指标存在异质性，如咳嗽消失时间、退热时间、肺部湿啰音消失时间，可能是由于患儿的年龄段分布较大、病情轻重、疗程不同、试验组的用药剂量、频率等因素引起的。

综上所述，溴己新联合头孢呋辛钠治疗小儿肺炎可以显著增加临床疗效，且安全性较高。但由于纳入研究所限，尚需设计方案的更严谨、随机、双盲、执行严格的多中心、大样本的RCT进一步验证。