重复经颅磁刺激用于帕金森病非运动症状治疗的研究进展

周哲 沈夏锋 吴毅 吴雪娇 荣积峰 陈真

摘 要 帕金森病常伴随多方面的非运动症状，严重影响患者的生活质量。本文概要介绍重复经颅磁刺激用于帕金森病非运动症状治疗的研究进展。

关键词 重复经颅磁刺激 帕金森病 非运动症状

中图分类号：R493； R742.5 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）07-0003-05

*基金项目：①上海市残疾人联合会科研项目（K2018012）；②上海市卫生健康委员会科研课题（201940392）；③上海市卫生和计划生育委员会科研课题（201840237）

Application of repetitive transcranial magnetic stimulation in non-motor symptoms of Parkinsons disease*

ZHOU Zhe1， SHEN Xiafeng2， WU Yi3， WU Xuejiao4， RONG Jifeng4， CHEN Zhen1**

（1. Department of Rehabilitation， Shanghai First Rehabilitation Hospital， Shanghai 200090， China； 2. Department of Neurological Rehabilitation， Shanghai First Rehabilitation Hospital， Shanghai 200090， China； 3. Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 4. Center of Rehabilitation Therapy， Shanghai First Rehabilitation Hospital， Shanghai 200090， China）

ABSTRACT Parkinsons disease is often accompanied by a variety of non-motor symptoms， which seriously affect the quality of life of patients. This paper reviews the clinical application of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of non-motor symptoms of Parkinsons disease.

KEy WORDS repetitive transcranial magnetic stimulation； Parkinsons disease； non-motor symptoms

帕金森病是一種常见的多系统受累、但进展相对缓慢的神经退行性疾病，其发病率随年龄增长而增高[1]，在我国>65岁人群中的发病率约为1.7%[2]。帕金森病的神经病理学特征为黑质致密部多巴胺能神经元丢失和路易小体形成，致使纹状体中多巴胺缺乏[3]，最终在临床上表现出运动症状和非运动症状[4-5]。其中，运动症状包括运动减少、运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍等，非运动症状包括嗅觉缺失、便秘、抑郁和睡眠障碍等。非运动症状可在运动症状出现前数年即已出现，且在帕金森病后期还可能出现其他非运动症状，如自主神经功能障碍、疼痛和认知能力下降等。这些非运动症状会严重影响患者的生活质量，甚至与患者的死亡直接相关[6]。

目前，药物治疗仍是帕金森病治疗的主要手段，其可改善早期患者的运动症状，但无法改变疾病潜在的神经退行性过程，对诸多非运动症状亦无明显的改善作用，还会带来药物相关不良反应[7]。因此，探寻更为有效的非运动症状治疗策略一直是帕金森病治疗领域的重要任务。循证医学研究表明，作为一种非侵入性脑刺激技术，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）可有效治疗与皮质及其通路相关的多种神经系统病理状态和疾病，如抑郁症、强迫症、疼痛综合征、肌张力障碍、多发性硬化、脑卒中后运动功能障碍、脑卒中后失语症、震颤和痉挛等[8]。近年来，rTMS在帕金森病治疗中的应用越来越广泛，且不少研究指出其对帕金森病的非运动症状有改善作用[9]。本文根据国内外rTMS用于帕金森病非运动症状治疗的研究报告，就rTMS治疗的基本原理、临床效果和作用机制作一概要介绍，供相关临床工作者参考。

1 rTMS治疗的基本原理

rTMS是在1985年Barker等[10]发明的经颅磁刺激技术基础上发展而来的，其通过刺激装置放电产生与刺激线圈成直角的重复脉冲磁信号。当刺激线圈与头部相切，重复脉冲磁信号便能以最小的衰减透过头皮和颅骨而作用于大脑皮质，在受刺激区域皮质组织中形成垂直于磁场方向的电场，所产生的感应电流平行于rTMS刺激线圈的平面并与刺激线圈中的电流方向相反[11]。大脑皮质神经细胞的电活动受到磁场影响，细胞的动作电位改变并产生感应电流[12]，运动皮质的兴奋性随即发生变化[13]，使大量锥体神经元去极化而被激活，进一步引发大脑神经细胞电生理和功能的变化。rTMS产生的脉冲磁场也能显著改变分子和自由基的反应活性[14]，进而影响多种神经递质的水平[15-16]、促进神经突触的可塑性[17]、调节脑内遗传物质的表达[18]，并有抗神经元凋亡和激活神经胶质细胞等作用[19]。

根据现有研究，rTMS治疗的效果主要取决于刺激频率、强度和刺激部位的具体组合。rTMS治疗根据所用刺激频率可分为2类——低频rTMS：刺激频率<1 Hz的rTMS，可降低神经元的兴奋性；高频rTMS：刺激频率≥5 Hz的rTMS，可增高运动皮质的兴奋性[20]。此外，rTMS治疗的刺激强度也是重要参数，在给予rTMS治疗前需测定患者大脑运动皮质的静息运动阈值（resting motor threshold， RMT），一般将初始刺激强度设定为80% RMT，刺激强度范围在80% ～ 110% RMT间[21]。rTMS治疗的刺激部位通常应根据治疗目的进行选择，如在抑郁症治疗中可选择对患者的左侧背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC）区进行高频rTMS、右侧DLPFC区进行低频rTMS[22]，在强迫症治疗中可选择对患者的辅助运动区和双侧DLPFC区进行rTMS[23]，在慢性疼痛治疗中可选择对患者的初级运动皮质（primary motor cortex， M1）区和DLPFC区进行rTMS等[24]。

2 帕金森病的非运动症状

多项对帕金森病患者症状评估的研究均显示，几乎所有的患者都存在非运动症状[25-26]。非运动症状可在帕金森病得到临床诊断前≥20年即已出现，并在随后进行性地持续加重，其是帕金森病晚期的主要临床表现，能导致患者严重病残、生活质量下降和预期寿命缩短[27-28]。帕金森病的非运动症状主要包括精神行为异常、认知功能损害、感觉功能改变、睡眠障碍和自主神经功能障碍等[29]。

研究显示，帕金森病患者普遍存在焦虑症状，但焦虑的发病率在不同报告中的差异很大，从2.7%至90%，且其发生的时间和严重程度在不同个体间的差异也相当大[30]。18.9% ～ 38.2%的帕金森病患者存在轻度认知功能障碍，后者会随年龄增长、疾病进展和病程延长而逐渐加重[31]。在帕金森病患者中，40%经历过疼痛困扰[32]，50% ～ 90%存在嗅觉障碍[33]。高达98%的帕金森病患者有不同程度的睡眠障碍，其中30%呈显著的睡眠调节紊乱[34]。自主神经功能障碍也是帕金森病的一种严重非运动症状，最常见的是直立性低血压，发生率>50%，其他还包括心血管功能障碍、泌尿生殖系统障碍、胃肠道功能障碍和体温调节障碍等[35]。这些非运动症状可出现在帕金森病的所有病程阶段，直接影响患者的治疗和预后。因此，缓解或减少帕金森病的非运动症状至关重要。

3 rTMS治疗帕金森病非运动症状的研究进展

1994年Pascual-Leone等[36]首次发现，对帕金森病患者的运动皮质给予适当刺激频率和强度的rTMS能改善他们在执行任务中的表现。自此之后，越来越多的研究显示，rTMS治疗可能对帕金森病患者的认知功能、精神状态、睡眠情况和自主神经功能调节等有积极的作用。但目前各研究在对治疗中起决定性作用的关键参数、治疗方案和结果衡量方面还存在着较大的差异。

3.1 治疗认知功能障碍

认知功能减退在帕金森病患者中较为常见。关于rTMS治疗能否减轻帕金森病相关认知功能障碍，目前还无定论。帕金森病患者认知功能中的长期记忆能力、注意力/工作記忆能力、视觉空间能力、执行能力和语言能力易因疾病而受到损害[37]。Lawrence等[38]的荟萃分析发现，使用高频rTMS单独或同时作用于帕金森病患者的M1区和DLPFC区，对患者的执行能力和注意力/工作记忆能力有改善作用。但该分析中纳入的研究数较少。他们建议，未来应采用随机、对照研究设计，以进一步探索rTMS作为干预措施的治疗潜力。Buard等[39]以有轻度认知功能障碍的帕金森病患者为对象，使用20 Hz的rTMS作用于患者的双侧DLPFC区，结果发现治疗没有显著的认知功能改善作用。他们认为，rTMS治疗的积极作用依赖于完整的神经网络，而在存在轻度认知功能障碍的帕金森病患者中，其神经网络已发生结构和功能上的破坏，所以rTMS治疗不能改善帕金森病患者的轻度认知功能障碍。由于研究结果的异质性，rTMS治疗对帕金森病患者认知功能障碍的影响尚不明确。今后需进行更多的研究，采用精心设计的治疗方案并选择适宜的患者人群，以阐明rTMS治疗对帕金森病患者到底有无认知功能障碍改善作用。

3.2 治疗精神行为异常

在帕金森病患者中，精神行为异常是常见的非运动症状，最常见表现是抑郁、焦虑、冷漠和动力缺乏[40]。对1990—2016年发表的多项随机、对照研究报告等文献的回顾性分析显示，rTMS治疗对帕金森病患者的抑郁有显著的改善作用[41]。Randver[42]亦指出，使用rTMS作用于帕金森病相关抑郁患者的DLPFC区，可安全、有效地改善他们的抑郁评分。有研究发现，帕金森病患者的抑郁症状与皮质-纹状体网络相关[43]，而左侧DLPFC区与纹状体有更好的结构和功能连接，这可能是使用高频rTMS作用于患者左侧DLPFC区能获良好治疗反应的原因之一[44]。孙华等[45]的研究也证实了这一观点，并发现使用高频rTMS作用于患者左侧DLPFC区可改变其外周血中脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）mRNA的表达水平，而BDNF是抑郁症的潜在治疗靶点[46]。

3.3 治疗睡眠障碍

帕金森病相关睡眠障碍的最常见表现包括快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder）、日间嗜睡、睡眠呼吸障碍、失眠、不宁腿综合征和昼夜节律紊乱等[47]，会严重影响患者的生活质量。一项随机、双盲、对照研究发现，对帕金森病患者的右侧后顶叶皮质区给予1 Hz的rTMS能显著改善他们的失眠症状[48]。另一项病例报告发现，对1例帕金森病患者的左侧DLPFC区给予10 Hz的rTMS，其嗜睡样症状得到显著改善，提示rTMS可能是嗜睡症的一种安全、有效的非药物替代治疗手段[49]。Lanza等[50]对不宁腿综合征患者单次使用1 Hz的低频rTMS治疗，刺激部位分别为左侧M1区和左侧初级躯体感觉皮质区，结果发现可改善患者的睡眠质量。研究者认为，这可能与rTMS诱导的背侧纹状体的激活及随之发生的多巴胺释放增加相关。Lin等[51]对不宁腿综合征患者的腿部运动皮质区进行了14次15 Hz的高频rTMS治疗，结果发现患者的运动症状和睡眠障碍均得到改善，且这种改善具有长期效应。目前，关于rTMS治疗帕金森病相关睡眠障碍是否有效还无定论，尚需进行更多的循证医学研究。

3.4 治疗自主神经功能障碍

目前的研究认为，帕金森病相关自主神经功能障碍的病理生理学机制是由于调节自主神经功能的神经核团，如迷走神经背核、疑核和脊髓核团，以及外周自主神经损伤等所致[52]，具体表现包括体位性低血压、胃肠道功能障碍、括约肌功能障碍、体温调节障碍和性功能障碍等[28]。Hong等[53]对Wistar大鼠进行10 Hz的rTMS治疗，结果发现rTMS可通过抑制交感神经系统而不是激活副交感神经系统来调节血压，因此认为rTMS可用于调控自主神经功能。帕金森病患者可出现下尿路功能障碍，其特征是无意识的逼尿肌过度活动。有研究认为，低频rTMS是一种有效的治疗帕金森病和其他神经退行性疾病患者神经源性下尿路功能障碍的手段[54]。Brusa等[55]对8例伴有下尿路功能障碍的帕金森病患者进行了2周的低频rTMS治疗，结果发现rTMS治疗能够改善患者的下尿路症状、增加膀胱容量和提高首次充盈期感觉，且这种作用可在治疗结束后持续2周。

3.5 治療疼痛

疼痛是帕金森病患者的常见症状，其中中国帕金森病患者的疼痛发生率为42.5%，直接影响患者的情绪和生活质量[56]。帕金森病相关疼痛主要包括肌肉骨骼疼痛、慢性中枢性/内脏疼痛、与运动状态相关的疼痛、夜间疼痛、口面部疼痛、肢体水肿/肿胀性疼痛和神经根性疼痛[57]。疼痛与运动密切相关，研究发现疼痛时M1区的输出减少（即皮质脊髓兴奋性降低）[58]，这可能代表了一种适应机制，旨在防止产生进一步的疼痛或损伤。当疼痛趋于慢性化时，M1区的结构、组织和功能也可能发生变化。一项随机、对照研究显示，对神经性疼痛患者的疼痛侧M1区给予高频rTMS，患者的疼痛有一定程度的缓解[59]。但截至目前，在伴有疼痛的帕金森病患者中，其M1区变化的证据仍不确定，即至今还未证实帕金森病相关疼痛与急性疼痛或神经性疼痛一样有相对应的运动皮质躯体化区域。对运动皮质给予rTMS是否对帕金森病相关疼痛有改善作用和rTMS的最佳刺激部位现均不十分明确。未来需进行更大样本量的研究，以阐明帕金森病相关慢性疼痛患者运动皮质的变化，为有针对性地进行rTMS治疗提供理论基础。

4 结语

综上所述，rTMS用于帕金森病非运动症状治疗可能具有多方面的积极作用，如改善帕金森病患者的抑郁、睡眠和自主神经功能等。不过，相关研究目前仍处于初步阶段。未来需进行更多、更科学的临床研究，包括进行大样本量的多中心、随机、对照试验，同时探索制定更科学、合理的治疗方案和规范的rTMS治疗范式，以证实rTMS用于帕金森病非运动症状治疗确具有积极、可重复和持久的效果，让众多帕金森病患者从rTMS治疗中获益。

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