侵袭性NK细胞白血病的临床治疗分析

张文丽，许 蕾，张 倩，李晋萌

（北京大学深圳医院血液内科 广东 深圳 518000）

侵袭性NK细胞白血病（ANKL）好发于中青年，临床少见，有明显的种族倾向，亚洲和拉丁美洲较多见[1-3]。该病至今尚缺乏标准的治疗方案，文献中使用的最常见的化疗方案是CHOP方案，但这种治疗方案的疗效欠佳，大多数接受传统的化疗患者在治疗效果不佳[4]。本文回顾性分析了2010年1月—2020年9月诊治的23例ANKL患者，评估总结以上患者的治疗结果，旨在为ANKL患者寻求安全有效的治疗方案。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月—2020年9月北京大学深圳医院血液内科收治的23例经组织病理学和免疫组化、流式细胞术确诊的ANKL患者。男15例，女8例，中位年龄41岁。所有的患者不明原因的发烧超过3周后收入我科（中位数，28 d）。其他症状包括盗汗（22例）,消瘦（22例），肝脾肿大（23例），淋巴结肿大（2例），多浆膜腔积液（5例），仅3例显示白细胞增多超过10×109/L。剩下的20例出现全血细胞减少症。只有3例可见明显的大颗粒淋巴细胞增多，8例外周血可见不典型异型淋巴细胞。16例有明显的肝酶水平升高，其中6例出现黄疸与凝血功能障碍。20例CT显示合并间质性肺炎，其中18位患者出现呼吸困难需要吸氧治疗。17例出现低蛋白血症及肾功能异常，包括不同程度的低钾血症和低钠血症。全部患者EBV-DNA阳性。患者临床基本资料，见表1。

表1 23例ANKL患者临床基本资料

表1（续）

1.2 方法

14例患者接受CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）；6例患者接受依托泊苷及糖皮质激素治疗，其中2例患者同时结合连续性肾脏替代疗法（CRRT），临床情况改善后予GDLP（吉西他滨、顺铂、地塞米松、左旋门冬酰胺酶）化疗；2例患者仅接受糖皮质激素治疗；1例患者行白细胞分离术及羟基脲治疗后予GDP+PEGASP化疗。部分患者的临床情况改善后予CHOP+L-ASP或SMILE（甲氨蝶呤、异环磷酰胺、地塞米松、依托泊苷、左旋门冬酰胺酶）治疗。患者并发症和治疗结果，见表2。

表2 23例ANKL患者并发症和治疗结果

表2（续）

1.3 评价标准

近期疗效按恶性淋巴瘤Cheson修订标准[4]进行疗效评估；疗效标准评价：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。总生存期（OS）为自开始化疗至死亡或末次随诊的时间（注明是否仍生存）。随访时间从化疗结束始至死亡、失访或研究确定的随访截止日期。

2.结果

所有23例随访数据，其中最长的随访时间为49周，平均时间是8周（1～49周），20例病人死于白血病复发，4例患者有过较长的完全缓解期。1例患者异基因造血干细胞移植后存活超过1年，患者最后死于间质性肺炎。肝衰竭（43.5%）和呼吸衰竭（56.5%）是导致患者死亡的2个主要原因。平均生存期（OS）为56 d（1～1163 d）。肝细胞性黄疸（TBIL ＞34.2 mmol/L）被认为是一个早期死亡的高危因素，见图1。其它评估因素有年龄、临床症状，LGL数量，胸腔积液，体能状态，间质性肺炎，国际预后指数，LDH和EBV-DNA。

图1 Kaplan-Meier曲线显示与危险因素有关的总体存活率曲线

3.讨论

ANKL引起多器官功能衰竭（MOF）的机制除了白血病细胞浸润直接破坏器官外，可能与LGL大量释放细胞因子，导致细胞因子风暴有关[5-8]。在我们的研究中，有4例患者CHOP+L-asp无效，但改用吉西他滨后有3例取得缓解，临床症状迅速缓解，EBV-DNA转阴。有1例患者白细胞分离后予GDP+PEG-ASP获得缓解，2例患者使用依托泊苷及糖皮质激素减轻肿瘤负荷，结合CRRT治疗，全身症状迅速缓解，肝脾缩小，多浆膜腔积液吸收，随之予GDLP化疗，皆获得缓解。以上患者都没有出现严重的化疗毒副反应。

综上所述，依托泊苷减轻肿瘤负荷，结合CRRT治疗，缓解临床症状及改善多脏器功能衰竭后再进行吉西他滨联合L-asp方案在ANKL有一定疗效，值得进一步行多中心、大样本的临床研究其有效性和安全性。