肿瘤相关因素与胃癌患者术后下肢深静脉血栓形成的关系研究*

郜永顺，韩记，张云飞，陈鹏，黄晶晶，闫西忠，孙建刚

（郑州大学第一附属医院胃肠外科，河南郑州450052）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）是癌症患者的重要并发症之一，包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism,PTE）。在普通人群中静脉血栓的发病率接近117/10万，而在癌症患者中接近1/200[1]。目前胃癌的主要治疗方法是以手术为主的综合治疗，围手术期患者出现VTE 会延长患者的住院时间，增加住院费用和死亡的风险[2]。既往研究发现，年龄＞60岁、恶性肿瘤、术后感染、术后D-二聚体水平升高＞1 mg/L及体重指数（BMI）＞24 kg/m²是胃肠外科下肢DVT的独立危险因素[3]。本研究通过分析胃癌患者术后下肢DVT 发生情况及与肿瘤相关因素的关系，为胃癌患者围手术期下肢DVT 的预防提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月—2018年12月郑州大学第一附属医院胃肠外科手术的135例胃癌患者。其中，男性108例（80.0%），女性27例（20.0%）；年龄25～70岁；病理类型：中、低分化腺癌114 例（84.4%）、高分化腺癌13 例（9.7%），印戒细胞癌3 例（2.2%）、黏液腺瘤3例（2.2%）、神经内分泌肿瘤2例（1.5%）。纳入标准：①术前检查诊断为胃癌并限期或择期行根治性手术的患者；②术前无严重影响凝血功能的疾病；③术前3个月内未服用影响凝血功能的药物，如避孕药及抗凝药物等；④术前3 d 下肢彩色多普勒超声检查未见血栓形成；⑤对本研究知情同意且能参加调查。排除标准：①年龄＞70 岁；②术前彩色多普勒超声检查提示下肢静脉曲张或者回流不畅；③术后发生感染；④术后应用止血药物；⑤糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病及脑梗死患者；⑥术后长期卧床或者卧床时间超过3 d。本研究经医院伦理委员会审查批准。

1.2 方法

分别于术前及术后第1 天、第3 天、第5 天、之后每5天对胃癌患者常规行双下肢静脉彩色多普勒超声检查。所有手术患者根据自身情况于术后第2 天下床活动，并于术后24 h 开始给予皮下注射依诺肝素钠针（克赛）3 000 IU/次，预防性抗凝治疗1 次/d，24 h 内确诊下肢DVT 者剂量改为6 000 IU/次。根据术后下肢DVT 情况分为血栓组和非血栓组，统计两组患者肿瘤相关的临床指标及基本临床参数：①术前相关因素：年龄、性别、BMI、术前肿瘤标志物、是否行新辅助化疗、化疗疗效和高血压；②术中相关因素：手术方式和手术时间；③术后相关因素：肿瘤类型、肿瘤分期、肿瘤大小、肿瘤部位、是否有淋巴结转移、是否有远处转移及术后第3天的肿瘤标志物。分析比较术后DVT 发生与性别、年龄、BMI、住院时间、高血压、肿瘤类型、肿瘤分期、肿瘤部位、肿瘤体积、新辅助化疗、手术时间、手术方式、手术类型、肿瘤标志物术后与术前差值等因素的关系。所有超声检查由2名高年资医师施行，下肢DVT诊断标准为：①静脉管腔不能压闭；②管腔内为低回声或无回声；③血栓段静脉内完全无血流信号或仅探及少量血流信号；④脉冲多普勒显示无血液或频谱不随呼吸变化。胃癌诊断标准采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肿瘤分期标准[4]。胃癌术前新辅助化疗适用于没有远处转移的局部进展期胃癌（T3、4、N+），新辅助化疗疗效评估采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）[5]：完全缓解，病变消失，没有新发病变；部分缓解，肿瘤大小缩小≥30%，没有新发病变；稳定，没有达到完全缓解、部分缓解或者进展状态的标准；进展，肿瘤大小增大≥20%，有新发病变。缓解率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

《中华人民共和国侵权责任法》第八十一条规定：动物园的动物造成他人损害的，动物园应当承担侵权责任，但能够证明尽到管理职责的，不承担责任；《中华人民共和国侵权责任法》第三十七条：宾馆、商场、银行、车站、娱乐场所等公共场所的管理人或者群众性活动组织者，未尽到安全保障义务，造成他人损害的，应当承担侵权责任。因此，在本次案件之中，动物园是否有尽到自己的职责就显得极为重要了。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较采用χ²检验或Fisher 确切概率法；影响因素的分析采用多因素Logistic 回归模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

新辅助化疗后两组缓解率比较，采用Fisher 确切概率法，差异有统计学意义（P=0.018），非血栓组缓解率更高。见表4。

两组的性别构成、年龄、BMI、住院时间、高血压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。两组肿瘤类型、肿瘤分期、手术时间、手术方式、手术类型、肿瘤体积、肿瘤部位、CEA 差值、AFP 差值、CA199 差值、CA153 差值、CA724 差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组是否行新辅助化疗和CA125 差值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。

2 结果

2.1 两组基线资料及基本临床指标比较

实验发现,利用金属电极(如铁、铜、锡)在电解的作用下,能够分别生成二价铁离子、二价铜离子、二价锡离子,然后进一步与溶液中的过硫酸铵发生氧化还原反应生成SO-4·自由基:

表1 两组基线资料比较

表2 两组基本临床指标比较 例

2.2 胃癌患者术后下肢静脉血栓形成情况

将单因素分析有统计学意义的因素采用逐步法进行多因素Logistic 回归分析，α入=0.05，α出=0.10。结果显示，手术后CA125 水平升高超过5 u/ml 是术后发生下肢DVT 的危险因素1.181，8.812），P=0.022]。见表3。

2.3 下肢DVT与肿瘤相关因素分析结果

135 例患者中术后发生下肢DVT 60 例（44.4%）。其中，左下肢19 例（14.1%），右下肢11 例（8.1%），双侧下肢30 例（22.2%）；右侧腓静脉血栓2 例（1.5%），左、右侧胫后静脉血栓各1 例（0.7%），双侧胫后静脉血栓1 例（0.7%），其余为肌间静脉血栓55 例（40.8%）。

表3 血栓组与非血栓组多因素logistic回归分析参数

2.4 新辅助化疗后两组缓解率比较

用多功能微生物自动测量分析仪测量各抑菌圈的直径，并照生物检定统计法进行可信限率检验与效价计算，当可信限率不大于5%时，检测结果有效，测定结果见表2。

表4 新辅助化疗后两组缓解率的比较

3 讨论

癌症患者发生血栓的风险比非癌症患者明显增加，另外年龄、手术、制动、其他合并疾病也是血栓发生的危险因素[1]。手术后血栓发生情况受多种因素影响，单纯分析肿瘤相关因素与术后血栓发生情况的文章相对较少，本研究通过控制其他混杂因素来分析肿瘤相关因素与胃癌术后下肢DVT 形成的关系。本研究中胃癌术后下肢DVT 的发生率为44.4%（60/135），明显高于文献报道的血栓发生率[3，6-8]。这可能是因为本研究的对象主要是胃癌患者，肿瘤组织能够表达不同的促凝蛋白，如组织因子、癌症促凝物质、因子VII，并释放促凝微粒。此外，肿瘤组织通过细胞间黏附机制释放炎症细胞因子或者促血管生成因子来激活血小板、白细胞和内皮细胞，促进癌症相关血栓的形成[9]。另外有研究[10]发现，胃癌患者在接受手术治疗后更易发生静脉血栓，肿瘤分期与肿瘤患者术后血栓发生密切相关[11-12]。近期韩国的一项关于胃癌围手术期血栓发生率和风险因素评估中指出，肿瘤浸润深度与术前血栓形成具有相关性[7]。腹腔镜手术在胃癌手术中已经得到广泛应用，一些文章认为腹腔镜手术较传统的开腹手术具有较低的血栓发生风险[13-15]，但是另有研究认为腹腔镜与开腹手术方式在术后血栓形成风险方面差异无统计学意义[16]。另外维也纳的一篇文章指出局部淋巴结转移与血栓发生密切相关[17]。

3.企业在研发投入期间往往要承担较高的研发风险，因此很多企业往往会选择直接购入无形资产或通过其他途径来增加无形资产账面价值。据此，可得出企业系统性风险与资本化强度呈负相关关系，企业系统性风险越高，资本化强度越小。

肿瘤标志物是由肿瘤细胞产生并分泌到血液中的一种糖蛋白，肿瘤标志物明显升高一般预示着肿瘤分期较晚。AWKAR 等[18]在研究肿瘤标志物与胰腺癌、结肠癌和卵巢癌血栓发生关系的文章中指出，高水平的肿瘤标志物（CEA、CA199 和CA125）会增加血栓发生的风险。另外SAADEH等[19]在研究女性卵巢癌血栓风险的时候发现高水平的CA125 是血栓发生的危险因素。肿瘤标志物水平处于动态变化的过程，术前、术后肿瘤标志物变化明显，本研究比较术前、术后肿瘤标志物差值与术后下肢DVT 的关系，发现术后CA125 较术前升高＞5 μ/ml 是术后发生下肢DVT 的危险因素。CA125 既是肿瘤标志物也是炎症标志物，高水平的CA125 不仅与进展期肿瘤相关也与血栓相关[19]。CA125 也许可以作为一种监测指标来预测术后血栓发生。

本研究血栓组与非血栓组是否行新辅助化疗比较，差异有统计学意义。有研究发现，新辅助化疗是胃癌患者血栓发生的独立危险因素[20]，术前新辅助化疗是膀胱癌患者术后血栓发生的风险因素[21]。化疗导致血栓发生的机制包括损害血管内皮细胞，导致促凝物质和抗凝血剂分子之间的失衡，诱导肿瘤内皮细胞凋亡，激活细胞因子并增加组织因子活性[22]。但本研究中新辅助化疗不是发生下肢DVT 的危险因素。通过对新辅助化疗后两组缓解率的比较，发现非血栓组缓解率更高，这表明新辅助化疗后病情缓解的患者术后发生血栓的风险降低。本研究由于行新辅助化疗患者例数较少，如果将是否行新辅助化疗分组再进行多因素Logistic 回归分析，将存在较大的统计学偏倚，需要进一步扩充新辅助化疗患者例数验证结果的准确性。

综上所述，术后CA125 水平较术前升高超过5 μ/ml 的患者术后发生下肢DVT 的人数明显增加；新辅助化疗后病情缓解的患者术后发生下肢DVT的风险降低。