纳米生物传感技术在医疗中的应用*

眭 翔,辛改芳,2

(1.常州信息职业技术学院 常州市高端制造装备智能化技术重点实验室,江苏 常州 213164；2.河海大学 物联网工程学院,江苏 常州 213022)

0 引 言

纳米生物传感器是纳米科技与生物传感器的融合,其研究涉及到生物技术、信息技术、纳米科学、界面科学等多个重要领域,并综合应用光、声、电、色等各种先进检测技术,可能对临床检测、遗传分析、环境检测、生物反恐和国家安全防御等多个领域产生革命性的影响,因而成为国际上的研究前沿和热点[1～3]。近年来,随着纳米科学与界面科学的蓬勃发展,纳米生物传感器引起了世人前所未有的极大关注,其开发迅猛,应用广阔。

纳米技术是一种在纳米尺度(一般认为在100 nm以下)上研究物质的特性和相互作用,以及利用这些特性的多学科交叉的科学和技术。生物传感器(biosensor)是将生物技术和电子技术相结合,以生物物质作为识别元件,将生物反应转变成可定量的物理、化学信号,从而实现生命物质和化学物质检测和监控的装置,主要由敏感元件(感受器)和转换元件(换能器)两部分组成。将纳米技术引入生物传感器领域后,提高了生物传感器的检测性能,并促发了新型的生物传感器。纳米生物传感器利用纳米材料实现了传感器的超微化。纳米技术的介入为生物传感器的发展提供了无穷的想象[4,5]。

纳米生物传感器相对传统生物传感器的优越性大致表现在两大方面。一方面,可以利用纳米材料在光学性能、电学性能、磁学性能、力学性能和化学活性上的独特表现,进行一些特异性的或极其敏感的传感测试；另一方面,纳米技术的引入可以改革分子运作(生物传感器)体系,小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效应等对生物传感器的改变将是颠覆性的[6]。

在生物医疗领域,另一个活跃的研究领域则是纳米机器人。“纳米机器人”的研制属于分子仿生学的范畴,它根据分子水平的生物学原理为设计原型,设计制造可对纳米空间进行操作的“功能分子器件”。纳米机器人的发展得益于两大技术的进步。1982年,格尔德等人在IBM位于苏黎世的实验室发明了扫描隧道显微镜(scanning tunneling microscope,STM)。随后,Binning等人又在STM的基础上发明了原子力显微镜(atomic force microscope,AFM)。从此,人类能够观察单个原子在物质表面的排列状态和与表面电子行为有关的物化性质。自此,人类开始进入纳米时代,纳米机器人的概念也就应运而生[7]。

纳米机器人在生物医疗领域,尤其是疾病诊断、药物递送等方面,将具有广阔的发展前景。

1 纳米生物传感器

纳米生物传感器的工作原理和生物传感器类似。如图1所示，都需要由敏感元件对被测物质进行识别、反应,通过换能器进行信号转换,获得可以远传的电信号,最终在人机接口处显示出来。

图1 工作原理

1.1 纳米传感技术的发展

1959年,率先提出纳米技术的设想是诺贝尔奖得主、理论物理学家理查德费曼,他提出利用微型机器人进行治病的想法。1982年,STM的发明提供了纳米技术实现的温床,纳米技术的各种设想及研究开始进行,纳米传感技术开始萌发。1990年,第一届纳米科技会议在美国召开,标志纳米科技的正式诞生。一些研究成果的展示,极大鼓舞了人们的信心[8]。随后,世界各国开始斥巨资开展纳米技术研究,并逐渐取得丰厚的成果,如德国、美国等。在纳米传感领域,尤其是生物传感,人们逐渐重视对近场光学、化学、材料学及检测等技术与纳米科技的融合,由此诞生了各种各样的先进传感器,对生物医疗领域的发展做出了卓越的贡献。

纳米传感器具有体积小、分辨率高、响应时间短、所需样品量少、对活细胞的损伤小、可进行细胞内定点测量等特点,尤其是该传感器的敏感度,在某些方面获得了数个量级的提升[9,10]。

基于纳米材料的第三代生物传感器,已经成为一个研究亮点。

1.2 研究进展

基于纳米技术的生物传感器在性能上获得了突破性进展,可以进行多功能和特异性检测。下面主要从几个研究热点说明目前的研究进展。

1)纳米管生物传感器：其中最具代表性的是碳纳米管,碳纳米管有着优异的表面化学性能和良好的电学性能,是制作生物传感器的理想材料。碳纳米管技术与DNA结合,做探测微量互补DNA的传感器；改善生物分子的氧化还原可逆性；探测食物和水中的病原体；药物传递和病理研究；检测血液葡萄糖水平；用于固定化酶等[11]。虽然大部分研究成果还仅在实验室成果阶段,但是相信随着纳米技术的进一步发展,越来越多的新型传感器将会真正走进社会,发挥作用。图2所示为利用单层碳纳米管设计了一个纳米机械谐振器,用于病毒检测,病毒如果处在悬臂梁一端,会引起靠近固定侧位置的变化,具有极高的灵敏度[12]。

图2 病毒检测传感器

2)金属纳米生物传感器：由于纳米金具有较大的比表面积、较高的催化活性以及较好的表面控制性,使得基于纳米金粒子构建的生物传感器具有非同寻常的特性,成为最受欢迎的金属纳米材料。比如,纳米金粒子的引入能显著增加基因分析的灵敏度以及序列特异性；利用纳米金属粒子可以制作高灵敏度的质量传感器[13,14]。图3是一种利用纳米结构聚苯胺改进的石英晶体微天平(quartz crystal microbalance,QCM)检测气体环境中的塑化剂,同时利用了纳米聚苯胺和QCM检测气体中的塑化剂含量[15]。

图3 气体塑化剂检测

3)半导体纳米生物传感器：纳米半导体除具有纳米材料所共有的特殊性质外,还有其自身的特性,如介电限域效应、催化性质、光吸收以及光电化学特性等,而且半导体纳米材料可被化学或生物分子修饰,制作出高敏感度和实时性的生物传感器。如图4所示,是一种利用石墨烯、硅等半导体制作的十字天线,可用于纳米粒子检测,作为生物传感器和光谱分析使用[16]。

图4 半导体纳米传感器

4)光纤纳米生物传感器：随着纳米光纤探针和纳米敏感材料技术逐步成熟,运用纳米光纤探针和纳米级识别元件检测微环境中的生物、化学物质已成为可能。运用这种高度局部化的分析方法,能够监测细胞、亚细胞等微环境中各成分浓度的渐变以及空间分布。而且检测微环境中的生物、化学物质时,具有高灵敏度和不受电磁干扰的特点。通过标记或修饰使生物物质发出荧光,制作光纤纳米荧光传感器,可以检测DNA分子；利用抗原抗体特异性结合的性质,将感受到的抗原量或抗体量转换成可用光学输出信号,可以制作光纤免疫生物传感器[17]。

5)DNA纳米生物传感器：电化学DNA传感器以DNA为敏感元件,将DNA固定在用作换能器的电极上,并通过电极使与DNA、核糖核酸、药物、化合物、自由基等相互作用的生物学信号转变成可检测的光、电、声波等物理信号。这种传感器利用DNA的特异识别作用,借助指示剂的电化学信号反应,进行定性或定量的检测。利用基因工程技术,可以制作化学物和毒素传感器；利用特异性等特点,设计DNA制动器或分子发动机,或进行生物识别等。图5为一种DNA纳米生物传感器,在DNA电容性生物传感器表面沉积金纳米粒子层,该层上固定密集的DNA阵列,可进行DNA检测[18]。

图5 DNA传感器

1.3 前景展望

纳米技术的使用使生物传感器的灵敏度、检测范围、重复性得到明显增强,拓宽生物传感器的应用领域,具有巨大的市场潜力。

当前的研究方向涵盖纳米生物传感器的很多方面,主要集中在生物医疗诊断与治疗,如多纳米生物传感器的集成,改善功能和性能；结合其他技术,如MEMS、电化学或微纳流控技术,制造出全新的传感器；安全性、微型智能化等。未来的纳米生物传感器也许可以通过微型载体(如纳米机器人)直接在生物体或人体内对特定部位诊断。

2 纳米机器人与生物医疗

2.1 概 述

生物医疗领域越来越关注微观领域的应用。如在微纳流控技术中,一块芯片就可看作一个实验室,可以对微量样品同时进行千次、万次的实验,实时性好、节省成本,大大提高了工作效率。而对人体内部的诊断或送药等等很大程度上要依靠纳米机器人来完成。纳米机器人可能有很多构造,但是基本都要具有可控性,能够完成特定的任务[19]。图6是一种纳米机器人的结构设想,包括传感、运动、能量等等必要组成部分,整体尺度在100 nm。

图6 纳米机器人

当前生物纳米机器人研究工作已从第一代生物机械简单结合系统(例如用碳纳米管作结构件,分子马达作为动力组件,DNA关节作为连接件等)发展到第二代由原子或分子装配的具有特定功能的分子器件(例如直接用原子、DNA片断或者蛋白质分子装配成生物纳米机器人),未来还将向第三代包含纳米计算机在内的进行人机对话的操控性纳米机器人发展。第三代生物纳米机器人目前还处于设想阶段[20]。

2.2 应用前景

纳米机器人在生物医疗领域的应用前景必然广阔,下面介绍一些热点方向和应用。

1)DNA纳米机器人：DNA常被用来驱动和装配微纳系统。在纳米电子领域,DNA可用来作为分子开关、分子存储或电子电路等。图7是基于DNA的分子组件,图(a),(b)是被动元件,可以用作弹性弹簧,使移动原件回到初始位置,图(c)是主动元件,由纳米执行器驱动。这种功能设计主要利用了分子识别作用和氢键作用力来实现[21]。

图7 DNA分子组件

DNA还可以制作特殊的夹具,如图8所示,由一个双链的DNA和两个碳纳米管组成,其中碳纳米管是执行器。通过加热和冷却控制,使这种DNA夹子打开和关闭。

图8 纳米夹

2)磁螺旋纳米机器人：磁螺旋纳米机器人可以在各种液体中进行3D导航,在小于10 mT的磁场强度中精度可达亚微米级别。由于已验证低磁场强度对细胞和组织无害,该纳米机器人在生物医疗领域极有前景[22]。

图9简要表示了磁螺旋纳米机器人的发展历程：1996年厘米(cm)尺度原型；2007年微米(μm)尺度原型；2009年纳米(nm)尺度推进器；2010年流体中操纵微物体；2012年激光光刻制作磁螺旋微米机器人；2012年验证对细胞无毒；2014年植物双螺旋微观结构；2014年纳米螺旋结构在血液中游动。

图9 磁螺旋纳米机器人发展

药物递送:纳米技术在药学中的重要应用——药物纳米控释系统作为新的药物载运系统被广泛研究,特别是在靶向和定位给药、黏膜吸收给药、基因治疗和蛋白多肽控释等领域,纳米粒子具有不可替代的优越性。目前,研究人员提出的最通常的做法是注射纳米机器人到人体内,通过磁场和场强梯度引导纳米机器人到达特定部位,然后激发它们提高感染组织的药物融合利用效果。磁性纳米材料如纳米粒、纳米线等是比较有前景的选择[23]。

2.3 前景展望

未来的生物医疗将进入超微时代,纳米机器人将大展拳脚。纳米技术将使诊断、检测技术和临床医疗向微型、微观、微量、微创或无创、快速、实时、动态、功能性和智能化的方向发展。

3 结束语

纳米技术正在蓬勃发展,从材料到结构、从测量到操作方方面面都吸引了国内外大批研究人员,技术层面上一旦获得突破,市场应用也就随之而来。未来5年,或许就可以看到纳米技术在生物医疗领域的大量实际应用,而不再局限于实验或临床。