脑干听觉诱发电位联合黄疸指数在筛查新生儿黄疸并G-6-PD缺乏症中的价值

梁翠云，梁碧琪，朱艳芳，古广荣，刘蕴芝

(佛山市南海区妇幼保健院超声科，广东 佛山 528200)

0 引言

新生儿黄疸属于临床儿科常见疾病，其会导致皮肤黄疸、巩膜黄疸的发生[1]。新生儿G-6-PD缺乏症于新生儿期主要表现亦为新生儿黄疸，在日常工作中发现部分新生儿患G-6-PD缺乏症时即使血清胆红素水平较低，仍易引起胆红素脑病。胆红素脑病因为新生儿血脑屏障未发育完善，出生后红细胞大量更替而至未结合胆红素水平明显增高，部分未结合胆红素水平通过血-脑屏障，造成中枢神经系统功能障碍，严重时可发展为核黄疸，其对大脑的损失是不可逆的[2]。在实际工作中发现，新生儿黄疸合并G-6-DP缺乏症会加大胆红素脑病的发生几率。由于胆红素脑病危害较大，本研究旨在通过脑干听觉诱发电位筛查并结合黄疸指数异常率评价新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症的相关性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 选择2014年1月至2018年12月间随机抽取371例(0-14天)因新生儿黄疸来佛山市南海区妇幼保健院住院的患儿。纳入范围：(1)胎龄为37-40周的足月儿，性别不限，体重2.5kg-5kg。(2)否认有耳聋基因检测阳性史。(3)母亲平素体健并无合并其他基础疾病。

1.1.2 新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症患儿54例为病例组，剔除其他合并症。

1.1.3 无合并症的单纯黄疸患儿317例为对照组。

1.2 检查仪器

脑干听觉诱发电位测定：采用型号Riking Quest的尼高力公司肌电诱发电位仪。

表1 两组黄疸指数比较 例(%)

血清胆红素值测定：用钒酸盐氧化法检测，用日立7600全自动生化分析仪。

红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症测定：用比值法检测，检查仪器为日立7600全自动生化分析仪。

1.3 方法

入院后均常规用比值法筛查G-6-PD缺乏症。

入院后每日检查经皮肤胆红素测定仪监测患儿的黄疸指数，定期用钒酸盐氧化法测量血清胆红素值。

脑干听觉诱发电位检查方法：

脱脂 用专用磨砂膏脱脂，极间电阻＜4kΩ。

电极位置 作用电极放置在颅顶，参考电极放置在双侧乳突处，额部接地，用盘状电极加导电膏。

测试参数选择 滤波：80Hz至 1500-3000Hz；扫描 时间：10-20ms；灵敏度：25μV 或 50μV；叠加次数 1024次或2048次。

刺激强度采用感觉级常规采用90dB，对侧使用白噪声屏蔽，刺激频率10 Hz。双耳分别检查并至少重复一次，分别测定I、III、V波，各波潜伏期(PL)，波峰间期(IPL)以及左右耳PL和IPL的耳间差(ILD)等进行对比分析双耳波幅和波形分化情况。

1.4 判断标准

1.4.1 筛查新生儿G-6-PD缺乏症标准

新生儿(静脉血，脐带血) G-6-PD/6-PGD：1.10-2.50 (1.05-1.15为可疑，建议复查)。

1.4.2 新生儿黄疸的正常值

以血清胆红素为参考指标，足月儿不超过204μmol/L(12mg/dl)，早产儿不超过255μmol/L(15mg/dl)即为正常。本研究选取患者为足月儿，由于新生儿血清胆红素水平，受日龄、胎龄、出生后当时情况等相关因素影响，本研究参考国际研究结果，按血清胆红素水平分为5组：正常.SB＜171μmol/L；隐性黄疸 . 171-221.2μmol/L；轻度异常 . 221.3-257.5μmol/L；中度异常 .257.6-342.0μmol/L；重度异常 .＜342.0μmol/L[3]。注：血清胆红素水平越高，黄疸越严重，呈正相关关系。

1.4.3 BAEP诊断标准及分级

BAEP目前暂无统一诊断标准，本研究以广州市儿童医院的诊断标准作为参考。

(1)正常，双耳引出典型的图像曲线，波形分化完整清晰，重复性好，I、III、V波引出率100%，各波潜伏期(PL)，波峰间期(IPL)，左右耳PL和IPL的耳间差(ILD)均在同龄组正常范围；

(2)轻度异常，主波I、III、V波分化良好，可见部分潜伏期 (PL)或波峰间期 (IPL) ＞2SD 和 (或 )0.4ms＞(ILD)＞0.3ms；

(3)中度异常：主波I、III、V波分化尚可，但重复性欠佳，部分或全部 PL 和 (或 )IPL 延长，ILD＞0.4ms，III-V/I-III＞1，双侧振幅差明显增大(＞50%)；

(4)重度异常双侧或一侧I-V波分化不清或出现波形缺失[4]。

1.5 统计学

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析处理。不同等级资料进行组间比较采用Wilcoxon秩和检验。

2 结果

2.1 两组受检者黄疸指数指标的比较

从黄疸指数比较结论显示，病例组(新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症)54例，其中轻度黄疸10例，中度黄疸17例，重度黄疸20例，异常比例为87%，对照组(单纯新生儿黄疸)317例，其中轻度黄疸61例，中度黄疸120例，重度黄疸59例，异常比例75.7%。病例组重度黄疸20例，重症率37.2%；对照组重度黄疸59例，重症率18.6%，其中病例组重度黄疸比例是对照组的2倍(见表1)。说明通过检测发现新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症的黄疸指数异常率更高，临床表现更严重，具有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 两组受检者脑干听觉诱发电位结果比较

从脑干听觉诱发电位比较结论显示，病例组(新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症)听力轻度异常19例，中度异常3例，重度异常9例，异常比例57.4%，对照组(单纯新生儿黄疸)听力轻度异常134例，中度异常12例，重度异常6例，异常比例47.9%。病例组重度异常9例，占16.7%，对照组重度异常6例，占1.9%，病例组听力重度异常比例最为显著是对照组的8.7倍(见表2)。说明通过脑干听觉诱发电位检查新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症患儿听力损伤几率更大，具有统计学意义 (P＜0.05)。

此外通过本研究还发现，371例新生儿黄疸病例，其中合并G-6-PD缺乏症患儿54例，比例占总数14.6%，而54例新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症其胆红素脑病患儿9例，占比16.6%，317例单纯新生儿黄疸患儿其胆红素脑病患儿5例，占比1.6%。病例组患胆红素脑病的几率比对照组高10倍。

3 讨论

新生儿黄疸为新生儿时期的常见病之一，黄疸本质是血液的游离胆红素过多，临床表 现主要为患儿皮肤，眼和口腔等黄染[5-6]。由于体内的胆红素代谢异常所致，它可以是新生儿时期正常发育过程中出现的症状，轻度为生理性黄疸，也可以是合并某些疾病的表现，新生儿游离胆红素急剧升高易引起急性胆红素脑病，是导致新生儿严重脑损伤和发生严重神经系统后遗症的重要原因。从临床上看，若具备以下其中一项则可诊断为病理性黄疸：(1)生后24小时内出现黄疸；(2)血清胆红素足月儿 ＞221μmol/L，早产儿 ＞257μmol/L，或每日上升＞85μmol/L；(3)黄疸持续时间：足月儿＞2周，早产儿＞4周；(4)黄疸退而复现；(5)血清结合胆红素＞34μmol/L。

G6PD 缺乏是由X连锁的G6PD基因中的突变而引起，G6PD的基因位于X染色体长臂的末端，因此男性患者更为常见。它是世界上最常见的酶缺乏症之一，也是最常见的遗传疾病之一，全世界有近4亿人受影响[7-8]。G-6-PD缺乏症是一种性连锁不完全显性红细胞酶缺陷病，是由于红细胞膜的G6PD缺陷，导致红细胞戊糖磷酸途径中谷胱甘肽还原酶的辅酶-还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)生产减少，使得维持红细胞膜稳定性的还原型谷胱甘肽生成减少而不能抵抗氧化损伤，最终导致红细胞破坏并溶血的一种遗传病[9]。该病有着明显的地域性差异，在 我国以两广地区高发，发病率呈南高北低[10]。由于广东是该病的高发区，因此入住本院的新生儿患者均进行G-6-PD常规筛查。本研究通过黄疸指数及脑干听觉诱发电位筛查得出的数据进行对比发现，黄疸指数与临床症状呈正相关关系。目前主要是通过黄疸指数水平高低、临床症状等诊断胆红素脑病，由于脑干听觉诱发电位的检测是反映胆红素毒性对听觉中枢损害的灵敏指标[11]。而本研究在原来的诊断指标基础上增加了脑干听觉诱发电位筛查，并评价新生儿黄疸合并G-6-DP缺乏症的危害程度及胆红素脑病的发生几率。分析研究结果显示，371例新生儿黄疸患儿通过黄疸指数水平分析，病理组54例，其重度黄疸20例，重症率37.2%，对照组317例，其重度黄疸59例，重症率18.6%，病例组重症率是对照组的2倍，脑干听觉诱发电位筛查分析，病例组54例，其重度异常9例，占16.7%，对照组317例，其重度异常6例，占1.9%，病例组重症率是对照组的8.7倍，差异均有统计学意义(P＜0.05)，54例新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症其中胆红素脑病患儿9例，占比例16.6%，比例较高。查阅文献得知，G-6-PD缺乏症的新生儿12%可发展为胆红素脑病[12]，结果与文献大致相符。胆红素脑病的辅助诊断有(1)：头颅MRI扫描；(2)脑干听觉诱发电位。为什么脑干听觉诱发电位能够辅助诊断胆红素脑病？从黄疸致听力损害的原理来说，大多数新生儿出现黄疸主要有以下两个原因：(1) 新生儿的游离胆红素是成人的2 倍；(2) 新生儿的肝脏功能尚未成熟，无法代谢较多的胆 红素[13]。未结合胆红素易透过生物膜，产生各种病理及生理改变，高胆红素血症新生儿血液中的游离胆红素对听力的损害为其神经毒性之一，此外未结合胆红素不但可在内耳毛细胞于耳蜗核沉积，还可损害脑干组织，造成中枢神经传导通路出现异常。从脑干听觉诱发电位检查的原理来说，脑干听觉诱发电位是客观听力测定的一种方法，其原理是短声刺激后从头皮尚记录的脑干听觉传导通路的电活动[14]，反映耳蜗至脑干相关结构的功能状态。临床主要根据波的缺失，波潜伏期和峰间期延长来判断BAEP是否异常。I波：听觉神经颅外段，III波：为桥脑下部，V波：反映外侧丘系神经核群及下丘的中央核团等相应听神经系统兴奋电活动，此前有临床研究证实，损害位置在中脑及脑桥上方可影响V波，而损害位置在脑桥下方和延脑上方可影响III波，因此检查发现单侧I-III峰间潜伏期延长，便提示异常部位为刺激同侧的听神经末梢和桥脑之间，如若检查发现单侧III-V峰间潜伏期延长，便提示桥脑及中脑平面有异常。通过检查出的波形分化，波形缺失，峰间期长短可以知道听觉通路受损的部位和受损的严重程度。说明脑干听觉诱发电位能更好的反映听神经的变化并判断损害是否累及神经系统。

本研究是利用脑干听觉诱发电位及黄疸指数来评价，G-6-PD缺乏症及新生儿黄疸的相关性。研究发现患儿患有G-6-PD缺乏症者其黄疸指数重症率高于普通黄疸患儿，并且进行脑干听觉诱发电位筛查时患G-6-PD缺乏症者听力重度异常率明显高于普通黄疸患儿，患G-6-PD缺乏症者发展为胆红素脑病的几率也明显高于普通黄疸患儿。因此如果患G-6-PD缺乏症时没有加以重视，并没有得到系统退黄治疗，病情更加凶险，容易发生听神经损伤，甚至发生严重神经系统后遗症。因此应积极及早对患有新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症的患儿进行密切监测及时采取有效措施，防止病情恶化能改善患儿今后生长发育和智力发育，提高生活质量。本研究还将寄希望新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症通过脑干听觉诱发电位筛查发现胆红素脑病初期发生变化的阈值，预测胆红素脑病的发生，降低疾病的发生率。但本次研究样本量较少，脑干听觉诱发电位起始变化与胆红素脑病的关系是今后大样本研究的方向。

综上所述，本研究发现新生儿黄疸合并G-6-PD缺乏症是胆红素脑病的高危患者，因此脑干听觉诱发电位联合黄疸指数可增加胆红素脑病的检出率，脑干听觉诱发电位是诊断高胆红素血症对大脑发育影响及听力损伤一种重要技术。是一种安全，有效的检验方法，且有无损伤，特异性强，重复性好等特点。同时NICU患儿是听力障碍的高发人群。因此对NICU的患儿进行常规脑干听觉诱发电位是有价值的。