他汀类药物联合痰热清注射液治疗脓毒症合并急性肺损伤疗效及对外周血HMGB1、IL-6、IL-17、IL-33的影响

李国新，窦 静，房 颖，卜彦斌，辛 燕，蔡亚楠，常智忠

(1. 石家庄市第三医院,河北 石家庄 050000;2. 陆军军医大学士官学校,河北 石家庄 050000;3. 北京市大兴区中西医结合医院,北京 100076)

脓毒症是由严重感染、重症胰腺炎、重度烧伤、严重创伤等导致的较为剧烈的全身炎症反应综合征，临床表现多以不同程度的低血压、凝血功能障碍及多器官功能损害等为主，病死率高达30%左右，严重危害人类健康。肺是脓毒症最常累及的靶器官，急性肺损伤被认为是最常见的严重并发症，多以呼吸窘迫、进行性低氧血症、非心源性肺水肿等主要临床表现，临床救治困难，往往成为脓毒症患者致死的主要因素[1-2]。目前，临床对于脓毒症合并急性肺损伤的治疗主要包括抗感染、抗炎、抗休克以及呼吸、循环和营养支持等，但病死率仍较高[3]。有研究显示，他汀类药物具有抗炎、调节免疫功能、抗菌、抗氧化的作用，并认为他汀类药物可通过减轻机体炎症反应来改善并修复肺损伤，有利于患者预后[4]。近年来，中医药被应用于脓毒症合并急性肺损伤的临床治疗中，有一定效果[5]。中医认为，脓毒症合并急性肺损伤的病机在于正虚毒损，瘀血、热毒瘀滞，气机逆乱，脏腑功能失调，治疗应以清热解毒为主[6]。痰热清注射液是一种纯中药制剂，具有清热、化痰、解毒等功效[7]。基于此，本研究探讨了他汀类药物联合痰热清注射液治疗脓毒症合并急性肺损伤疗效及对外周血高迁移率族蛋白Bl(HMGB1)和相关炎症因子的影响，旨在探讨治疗该病的有效方法，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年2月—2019年5月在石家庄市第三医院接受治疗的96例脓毒症合并急性肺损伤患者进行研究，患者年龄38～70岁，符合《脓毒症中西医结合诊治专家共识》[8]和《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南2006》[9]相关诊断标准，白细胞计数<4×109/L或>12×109/L，体温>38 ℃或<36 ℃，心率(HR)>90次/min，呼吸频率>20次/min，氧合指数[p(O2)/Fi(O2)]≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。符合《中医病证诊断疗效标准》[10]中关于“爆喘”诊断标准。纳入患者均经胸部X线片显示双肺有斑片状阴影；发病时间<72 h；依从性好，配合本次研究。排除对本研究所用药物过敏者，妊娠及哺乳期妇女，入组前3个月内曾持续服用过他汀类药物治疗者，伴血液系统疾病患者，近期使用免疫抑制剂者，合并严重免疫功能障碍者，严重心肝肾功能不全者，既往肺部损伤史患者，重症胰腺炎、百草枯中毒等非脓毒症引起的急性肺损伤者。本研究经院内医学伦理委员会审核同意，且所有患者或家属均签署知情同意书。将96例脓毒症合并急性肺损伤患者按照随机数表法随机分为2组：对照组48例，男27例，女21例；年龄22～76(53.2±6.0)岁；原发病：呼吸系统感染18例，泌尿系统感染15例，消化系统感染12例，其他3例；急性生理功能和慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)(25.88±4.21)分。观察组48例，男29例，女19例；年龄23～77(53.9±6.2)岁；原发病：呼吸系统感染17例，泌尿系统感染16例，消化系统感染10例，其他5例；APACHEⅡ评分(25.12±3.52)分。2组性别、年龄、原发病类型情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法 对照组患者在入院后均给予重症监护、胃肠减压、禁食水、积极控制原发病、液体复苏、抗炎、脏器功能支持及保护、营养代谢支持治疗等常规治疗。其中脏器功能支持及保护方面根据患者具体情况积极进行呼吸、消化道、内环境、循环等方面支持，包括血液滤过、机械通气、纠正电解质紊乱、酸解失衡、预防应激性消化道溃疡等；营养代谢支持治疗方面根据患者具体病情选择肠外或肠内营养，保证营养供给。观察组在常规治疗基础上给予辛伐他汀片(杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司，国药准字H20059059)40 mg/d经胃肠道给药或口服，痰热清注射液(上海凯宝药业股份有限公司，国药准字Z20030054)20 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL或0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，1次/d，滴速控制在60滴/min之内，连续治疗14 d。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 治疗14 d后进行评价，参考《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[11]制定疗效评定标准。显效：临床症状消失或明显缓解，胸部X射线片检查结果正常或肺纹理增粗、斑片阴影被吸收，呼吸频率保持在15～20次/min，血气分析结果显示动脉氧分压[p(O2)]>12 kPa、p(O2)/Fi(O2)>400 mmHg；有效：临床症状有所缓解，胸部X射线片检查大部分斑片阴影被吸收，呼吸频率保持在21～28次/min，血气分析结果显示p(O2) 8～12 kPa、p(O2)/Fi(O2)300～400 mmHg；无效：未达上述标准。总有效为显效与有效之和。

1.3.2呼吸功能指标 分别于治疗前及治疗7 d、14 d后采用脉搏指示连续心排血量(PICCO)监测仪测定血管外肺水指数(EVLWI)、肺血管通透指数(PVPI)。

1.3.3血流动力学指标 分别于治疗前及治疗7 d、14 d后采用PICCO监测仪测定患者心排血量(CO)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)及HR。

1.3.4血气分析 分别于治疗前及治疗7 d、14 d后采用罗氏医用cobas b123全自动血气分析仪测定动脉血氧饱和度Sa(O2)、p(O2)、p(O2)/Fi(O2)。

1.3.5身体状况 分别于治疗前及治疗7 d、14 d后采用急性肺损伤评分(LIS)、APACHE Ⅱ评分评价患者身体状况，其中LIS评分包括呼吸系统顺应性、胸部X射线片等方面，得分越低肺功能越好；APACHE Ⅱ评分包括急性生理、慢性健康等方面，得分越低身体状况越好。

1.3.6血清细胞因子水平 分别于治疗前及治疗7 d、14 d后抽取患者清晨空腹外周静脉血5 mL，离心取上清，采用双抗体夹心ELISA法测定HMGB1水平，采用酶联免疫吸附试验测定白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-33(IL-33)水平，试剂盒均购自北京科瑞美科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.7临床结局 统计患者入住ICU时间、机械时间，并统计治疗后1个月内病死率。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组脓毒症合并急性肺损伤患者治疗14 d后临床疗效比较 例(%)

2.22组呼吸功能比较 治疗7 d、14 d后2组EVLWI、PVPI均显著降低(P均<0.05)，且治疗7 d、14 d后观察组EVLWI、PVPI均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组脓毒症合并急性肺损伤治疗前后EVLWI、PVPI比较

2.32组血流动力学比较 治疗7 d、14 d后2组CO、MAP、CVP、HR均显著改善(P均<0.05)，且治疗7 d、14 d后观察组各指标较对照组改善更显著(P均<0.05)。见表3。

表3 2组脓毒症合并急性肺损伤治疗前后CO、MAP、CVP、HR比较

组别例数CVP/cmH2O治疗前治疗7d后治疗14d后HR/(min/次)治疗前治疗7d后治疗14d后观察组4813.29±1.359.12±1.03①②7.98±1.14①②105.66±8.9793.03±4.31①②81.03±4.59①②对照组4813.41±1.2811.97±0.85①9.84±1.12①104.57±9.5498.21±5.03①87.21±5.22①

2.42组血气分析比较 治疗7 d、14 d后2组Sa(O2)、p(O2)、p(O2)/Fi(O2)均显著上升(P均<0.05)，且治疗7 d、14 d后观察组Sa(O2)、p(O2)、p(O2)/Fi(O2)均显著高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组脓毒症合并急性肺损伤治疗前后Sa(O2)、p(O2)、p(O2)/Fi(O2)比较

2.52组身体状况比较 治疗后7 d、14 d 2组LIS评分、APACHEⅡ评分均显著降低(P均<0.05)，且治疗后7 d、14 d观察组LIS评分、APACHEⅡ评分均显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组脓毒症合并急性肺损伤治疗前后LIS评分、APACHEⅡ评分比较分)

2.62组血清细胞因子比较 治疗7 d、14 d后2组外周血HMGB1、IL-6、IL-17、IL-33水平均显著降低(P均<0.05)，且治疗7 d、14 d后观察组外周血HMGB1、IL-6、IL-17、IL-33水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表6。

表6 2组脓毒症合并急性肺损伤治疗前后外周血HMGB1、IL-6、IL-17、IL-33水平比较

组别例数IL-17/(ng/L)治疗前治疗7d后治疗14d后IL-33/(ng/L)治疗前治疗7d后治疗14d后观察组48118.92±15.7495.28±5.69①②90.36±6.85①②53.36±10.2333.68±6.03①②22.67±5.36①②对照组48119.63±14.86111.47±5.98①106.32±6.36①54.84±11.3244.30±5.14①36.21±5.23①

2.72组临床结局比较 观察组入住ICU时间、机械通气时间均明显短于对照组(P均<0.05)，治疗后1个月内病死率显著低于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 2组脓毒症合并急性肺损伤患者入住ICU时间、机械通气时间、病死率比较

3 讨 论

脓毒症是严重创伤、休克、外科大手术、感染等患者的常见并发症之一，进一步可发展为多器官功能障碍综合征、脓毒性休克等，是危重患者死亡的主要原因。脓毒症患者体内可释放出大量的炎性细胞，导致炎症因子水平显著增高，侵袭损伤肺组织[12]。HMGB1与脓毒症合并急性肺损伤关系密切，一方面不仅可促进炎性细胞活化，刺激巨噬细胞及中性粒细胞合成及分泌炎性因子，加速炎症反应进程，还参与氧化应激反应，进一步加重肺损伤[13]。IL-6是一种参与生理和免疫过程的细胞因子，具有广泛生物活性，是参与脓毒症病理过程的重要炎性介质。此外，IL-6还可以激活补体、纤溶及凝血系统，引起凝血-纤溶系统失衡，导致肺内微血栓形成，从而进一步加重肺损伤[14]。IL-17作为一种强烈的促炎因子，可上调肿瘤坏死因子-α、IL-6等炎性因子的表达，诱导和加重机体炎症反应[15]。IL-33是一种主要由内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞等非造血系细胞分泌的IL-1家族蛋白，其与受体可与ST2结合诱导Th2细胞活化，加重肺组织损伤[16]。由此可见，减轻炎症反应对于改善脓毒症合并急性肺损伤患者病情具有重要意义。在脓毒症合并急性肺损伤病理生理过程中，患者血流动力学及呼吸氧合功能相关指标会出现一定程度变化。由于脓毒症患者肺部的病理变化，导致血氧交换功能受损，从而造成患者氧合功能异常，而Sa(O2)、p(O2)、p(O2)/Fi(O2)等血气分析分析指标可反映机体氧合功能情况。EVLWI、PVPI是评价肺血管通透性的常用指标，由于脓毒症合并急性肺损伤患者体内炎症反应、活性肽等损伤肺泡上皮细胞及肺毛细血管内皮细胞，增加肺血管通透性，导致EVLWI、PVPI上升，患者胸腔压力增大，压迫下腔静脉，导致回流障碍，造成CVP上升、HR增快、MAP及CO下降等血流动力学功能异常，而血流动力学功能异常会加重患者供血供氧障碍，进一步加重肺损伤。因此，通过检测上述指标的变化可有效评估脓毒症合并急性肺损伤患者的病情变化。

近年研究发现，辛伐他汀类除具有降脂、稳定动脉粥样硬化斑块的作用外，还具有抗炎、调节免疫功能、抗菌、抗氧化等作用。有研究表明，辛伐他汀可通过减轻机体炎症反应来改善并修复肺损伤，有利于患者预后[17]。徐志伟等[18]研究显示，辛伐他汀可有效抑制脓毒血 TNF-α和IL-6水平的升高，保护脓毒血症引起的肺组织损伤。杨文萍等[19]研究亦显示，辛伐他汀可通过抑制TLR4信号转导通路,减少其下游炎症介质TNF-α、IL-1β的释放,对脓毒症导致的急性肺损伤具有一定保护作用。但亦有部分研究显示他汀类药物不能缩短急性肺损伤患者的机械通气时间、住院时间和住ICU时间，不能降低患者的病死率，部分患者受益不明显[17]，而这可能与药物的应用剂量及疗程不合理有关。

中医学中并无脓毒症合并急性肺损伤专门的命名，多根据患者临床表现归属于“结胸”“喘脱”“爆喘”等范畴。传统中医认为，本病因热毒犯肺，导致宗气受损，肺失宣肃，血液运行受阻，水饮、瘀血壅滞于肺部，且与大肠中积滞相结，阻碍气化，肺、肠失于通降，邪毒上扰心肺，进而发病。因此，本病的治疗应以清热解毒、泻肺通腑为主[6]。针对上述病机，本研究采用痰热清注射液进行治疗。痰热清注射液是由山羊角、黄芩、金银花、熊胆粉、连翘等中药组成的纯中药制剂。其中，黄芩具有清热燥湿、泻火解毒等功效，为君药；山羊角、熊胆粉具有清热解毒、祛痰平喘等功效，为臣药；金银花具有清热解毒、凉散风热等功效，为佐药；连翘具有清热解毒、疏风散结等功效，为使药，全方共奏清热解毒、化痰解痉之功效。现代药理研究显示，黄芩主要成分为黄芩甙元及黄芩甙，主要通过抑制白细胞介素诱导的前列腺素E2和白三烯等炎性介质的合成发挥抗炎作用[20-21]；山羊角的主要成分为山羊角酸水解液，能够调节免疫、解热[22]；熊胆粉的主要成分为含氧胆酸，具有镇咳、祛痰、解热及保护细胞缺氧损伤的作用[23]；金银花富含绿原酸、木犀草素苷等有效成分，能够通过提高吞噬细胞功能，促进肾上腺皮质激素的释放发挥抗炎作用[24]；连翘的主要有效成分为连翘挥发油和连翘苷，能够有效抑制组胺及5-羟色胺及炎症介质的释放，且能够清除氧自由基和提高抗氧化酶活力[25]。

本研究结果显示，观察组治疗有效率显著高于对照组；治疗7 d、14 d后观察组EVLWI、PVPI、CVP、HR、CO、MAP、Sa(O2)、p(O2)、p(O2)/Fi(O2)、LIS评分、APACHE Ⅱ评分、HMGB1、IL-6、IL-17、IL-33水平改善情况均显著优于对照组。表明他汀类药物联合痰热清注射液治疗脓毒症合并急性肺损伤疗效确切，可有效提高患者呼吸功能，改善血流动力学、血气分析及临床结局，其作用机制可能与降低外周血HMGB1、IL-6、IL-17、IL-33水平，减轻机体炎症反应有关。但由于本研究研究对象数量较少，今后临床应扩大研究规模作进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。