血必净联合胸腺法新对革兰阴性菌血流感染所致脓毒症患者免疫功能、心肾靶器官损害的影响

王 莉，朱瑞卿，丛 晓，粟全球，邬真力

(内蒙古自治区人民医院，内蒙古 呼和浩特 010010)

脓毒症是临床比较常见的一种急危重症，具有病情凶险、病死率高等特点。目前我国尚无系统的有关脓毒症病死率的流行病学调查，但据推算，我国每年大约有100万人死于脓毒症[1]。2016版欧洲和美国危重病医学会脓毒症专家共识提出，脓毒症是机体感染后出现的炎症反应与抗炎反应失调而导致的多器官功能障碍，甚至导致患者死亡[2]。机体部位感染了病原微生物，都有一定概率发展为脓毒症，尤其免疫力低下老年患者或患有基础疾病患者，而血液系统、腹部及呼吸系统部位更是病原微生物的易感部位，所以上述患者感染后，常导致全身炎症反应综合征，进而进展为脓毒症、感染性休克等危急重症。近年来，虽然对脓毒症的病理生理机制进行了深入研究，临床诊断手段、治疗技术提高，但该病的发病率和病死率仍高居不下。既往研究发现，胸腺肽α1在调节细胞免疫和增强体液免疫方面有显著作用，同时还能减轻脏器损伤[3]。血必净作为传统的经典中药复方注射剂，能明显减轻脓毒症患者病情，改善凝血功能紊乱，促进脏器功能恢复，且用药安全性高[4]。胸腺肽α1和血必净联合用于治疗脓毒症患者的临床疗效尚不清楚，因此本研究观察了血必净联合胸腺法新的治疗效果并探讨可能作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取内蒙古自治区人民医院2017年3月—2019年6月收治的92例革兰阴性菌血流感染所致脓毒症患者，西医诊断符合《脓毒症中西医结合诊治专家共识》[5]相关诊断标准，且经血培养、尿培养、痰培养阳性等证实为革兰阴性菌血流感染；中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[6]相关诊断标准，且辨证为气营两燔证，主症为肌肤瘀斑或出血点较多、潮热或高热、神昏谵语，次症为口渴、烦躁、面红目赤、便秘、腹痛，舌质红，苔黄或焦黑，脉数，符合2项主症+2项次症或3项主症或1项主症+3项次症，结合舌脉即可确诊，但主症必须包括潮热或高热。本研究经院内医学伦理委员会审核同意，且所有患者或家属均签署知情同意书。纳入患者年龄18～80岁；病程<7d；依从性好，配合本次研究。排除对本研究所用药物过敏者，患有免疫系统疾病者，近期内服用过免疫调节剂者，重度贫血患者，慢性脏器功能不全者，恶性肿瘤患者，其他感染因素引起的脓毒症患者。将92例革兰阴性菌血流感染所致脓毒症患者随机分为2组，对照组46例，男24例，女22例；年龄34～77(65.4±4.3)岁；病程1～6(3.5±1.3)d；急性生理功能和慢性健康状况评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)(21.37±2.28)分。研究组46例，男26例，女20例；年龄32～78(65.7±3.8)岁；病程1～5(3.2±1.3)d；APACHEⅡ评分(21.53±2.41)分。2组性别、年龄、病程、APACHE Ⅱ评分等情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法 所有患者在入院后均给予重症监护、氧疗，积极控制原发病，补充维生素，纠正酸碱失衡和电解质紊乱，补充血容量，根据病情给予器官功能支持，给予革兰阴性菌敏感抗生素，营养支持等常规治疗。对照组在常规治疗基础上给予胸腺法新(长春海悦药业股份有限公司，国药准字H20193345)皮下注射，1.6 mg/次，1次/d。研究组在对照组基础上给予血必净注射液(天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033)50 mL加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，2次/d。2组均连续治疗1周。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 临床控制：治疗后中医症状积分降低91%～100%；显效：治疗后中医症状积分降低71%～90%；有效：治疗后中医症状积分降低30%～70%；无效：治疗后中医症状积分降低<30%。总有效率为临床控制率、有效率及显效率之和。

1.3.2中医症状积分 参考《中药新药临床研究指导原则》[7]对患者肌肤瘀斑或出血点较多、潮热或高热、神昏谵语症状进行积分，根据程度等级分别为0，2，4，6分，积分越高提示临床症状越严重。

1.3.3APACHEⅡ评分 分别于治疗前后采用APACHEⅡ评分对患者身体状况进行评价，所得分值越高提示患者身体状况越差。

1.3.4免疫功能指标 分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血，采用单向免疫扩散法测定免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平。

1.3.5炎症因子 分别于治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平。

1.3.6心肾靶器官损害 ①治疗结束后,采用心电图、心脏超声、血清心肌损伤标记物评估心脏损害情况。心电图表现为QT间期延长，QRS波时限增宽，ST-T段出现倒置、压低、抬高等改变，频发早搏、3度房室传导阻滞、室性心动过速、室颤等恶性心律失常；心脏超声显示E/A<1(提示左室舒张功能不全)、左室射血分数(LVEF)<45%(左室收缩功能不全)、左室肥厚；心肌损伤标记物肌酸激酶同工酶(CK-MB)>40 IU/L。②采用尿常规、尿β2微球蛋白、微量白蛋白/肌酐比值(UACR)及肾动脉超声学等手段评估肾脏损伤情况。主要参考指标：尿红细胞()；UACR>30 mg/g；尿β2微球蛋白>0.50 mg/L；肾脏彩超显示肾动脉收缩期峰值速度(PSV)<45 cm/s或>60 cm/s，舒张末期流速(EDV)<31 cm/s或>36 cm/s，阻力指数(RI)<0.50或>0.70。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 研究组总有效率为89.1%，对照组为71.7%，研究组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组革兰阴性菌血流感染所致脓毒症患者治疗1周后临床疗效比较 例(%)

2.22组中医症状积分及APACHE Ⅱ评分比较 治疗后，2组各项中医症状积分及APACHE Ⅱ评分均显著降低(P均<0.05)，且治疗后研究组各项中医症状积分及APACHE Ⅱ评分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组革兰阴性菌血流感染所致脓毒症患者治疗前后中医症状积分及APACHEⅡ评分比较分)

2.32组免疫功能比较 治疗后，2组血清IgA、IgG、IgM水平均显著升高(P均<0.05)，且治疗后研究组血清IgA、IgG、IgM水平均显著高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组革兰阴性菌血流感染所致脓毒症患者治疗前后免疫功能比较

2.42组炎症因子水平比较 治疗后，2组血清IL-6、CRP、PCT水平均显著降低(P均<0.05)，且治疗后研究组血清IL-6、CRP、PCT水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组革兰阴性菌血流感染所致脓毒症患者治疗前后炎症因子水平比较

2.52组心肾靶器官损害情况比较 治疗后研究组ST—T段改变、恶性心律失常、E/A<1、LVEF<45%、左室肥厚、CK-MB>40 IU/L、UACR>30 mg/g、尿β2微球蛋白>0.50 mg/L、PSV<45 cm/s或>60 cm/s、RI<0.50或0.70的异常检出率均显著低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组革兰阴性菌血流感染所致脓毒症患者治疗1周后心肾靶器官损害情况比较 例(%)

组别例数肾功能UACR>30mg/g尿β2微球蛋白>0.50mg/L尿红细胞()肾脏超声指标PSV<45cm/s或>60cm/sEDV<31cm/s或>36cm/sRI<0.50或>0.70研究组463(6.5)①4(8.7)①2(4.4)4(8.7)①3(6.5)5(10.9)①对照组4613(28.3)12(26.1)4(8.7)15(32.6)5(10.9)14(30.4)

3 讨 论

脓毒症是造成ICU危重患者死亡的主要原因之一，若不及时给予有效治疗，可进展为多器官功能障碍综合征，增加治疗难度。革兰阴性菌血流感染是脓毒症常见的一种感染因素[8]。细菌脂多糖、细菌内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜的主要组成成分，在脓毒症感染中起着重要作用。细菌脂多糖侵入人体后，通过脂多糖结合蛋白与髓样分化蛋白2等结合形成细菌脂多糖受体复合物，刺激炎性因子的释放，引发炎症级联反应，甚至形成脓毒性休克和多器官功能障碍综合征。作为典型的促炎因子，IL-6可促使T细胞释放大量炎性介质，造成全身炎症反应的扩散；CRP是炎症反应急性时相蛋白，与患者病情、预后密切相关；PCT是一种可溶性蛋白，可反映全身炎症反应的活跃程度[9]。另外脓毒症患者存在免疫功能紊乱情况[10-11]。IgA、IgM在整个免疫应答方面起着重要作用，其中IgA占血清总免疫球蛋白的10%～15%，具有抗病毒、抗毒素及抗菌作用；IgM是体液应答最先产生的免疫球蛋白，可激活补体，调节吞噬功能，具有抗感染作用；IgG是人体含量最多的免疫球蛋白，其主要作用是抗感染，但对寄生虫、细菌、病毒等都具有一定抗体活性[12]。

胸腺法新为一种免疫增强剂，分离自胸腺素的小分子氨基酸活性短肽，可促进T细胞分化、增殖与成熟，维持T细胞亚群平衡，促进淋巴细胞分泌白细胞介素、γ-干扰素等细胞因子，改善免疫抑制状态，同时可提高机体抗感染能力[13]。本研究证实胸腺法新治疗革兰阴性菌血流感染所致脓毒症有一定效果。

祖国医学并无革兰阴性菌血流感染所致脓毒症病名，多根据患者临床表现归属于“温热病”“外感热病”等范畴。传统中医认为本病病机在于身体亏虚或外邪侵袭，首先犯肺，致使热毒炽盛、气滞血瘀、阴阳失调，进而出现发热、烦躁等症状。因此，本病的治疗应以清热解毒、泻火救阴为主。针对上述病机，本研究采用血必净治疗，该药中红花可活血化瘀止痛，为君药；赤芍可散瘀止痛、清热凉血，川芎可祛风止痛、行气活血，二者共为臣药；丹参可活血化瘀止痛，当归可养血活血，二者共为佐药；诸药合用，共奏清热解毒、活血化瘀之功效。相关研究表明，红花黄酮成分具有清除自由基、抗氧化作用，多糖成分可减少淋巴细胞凋亡，提高机体免疫功能[14]；赤芍总苷可改善微循环状态，抑制血小板聚集，赤芍丹皮酚具有明显抗炎作用[15]；川芎生物碱具有抗氧化作用，川芎嗪可通过抑制IL-4、IL-13的分泌发挥抗炎作用，此外川芎还对革兰阴性菌有明显抑制作用[16]；丹参煎剂对大肠杆菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌等具有抑制作用[17]；当归内酯可促进特异性抗体免疫球蛋白的产生，提高人体免疫功能[18]。

本研究结果显示，研究组治疗总有效率较对照组高，中医症状积分、APACHE Ⅱ评分及血清IL-6、CRP、PCT水平较对照组低，血清IgA、IgG、IgM水平较对照组高，心肾靶器官损害率低。表明对革兰阴性菌血流感染所致脓毒症患者采用血必净联合胸腺法新进行治疗，可提高治疗总有效率，可明显减轻机体炎症反应，改善免疫功能，降低心肾靶器官损害发生率，进一步证实了其用于脓毒症治疗的价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。